+7 (499) 322-30-47  Москва

+7 (812) 385-59-71  Санкт-Петербург

8 (800) 222-34-18  Остальные регионы

Бесплатная консультация с юристом!

Как происходит наследование доминантных и рецессивных признаков 2019 год

Любой организм обладает многими наследственными признаками. Основные закономерности наследования впервые были выявлены Грегором Менделем. Наследование каждого признака Г. Мендель предложил изучать независимо от того, как наследуются другие. В качестве основного объекта для своих опытов он выбрал горох. Метод, с помощью которого Мендель изучал наследственность у гороха, был назван гибридологическим…

Сорта гороха, выбранные для скрещивания, различались между собой хорошо заметными признаками. Скрещивались сорта, отличающиеся по одной или небольшому числу контрастных признаков, например, желтая и зеленая окраска семян, гладкая и морщинистая их форма, низкий и высокий рост и др. При размножении эти признаки стойко наследовались. В каждом скрещивании производился анализ потомства в последовательном ряду поколений.

Успешное применение гибридологического метода генетического анализа позволило Менделю сформулировать ряд важнейших закономерностей и правил, которым подчиняется наследование признаков и свойств всех организмов при внутривидовой гибридизации. Г. Мендель сформулировал гипотезу чистоты гамет и три правила, известные как три закона Менделя.

Единообразие гибридов первого поколения наблюдалось Г. Менделем во всех скрещиваниях, которые он проводил. Это дало ему основание сформулировать одну из основных закономерностей наследования – правило единообразия гибридов первого поколения.

В примере, взятом из опытов Г. Менделя по скрещиванию растений гороха с разноокрашенными цветками, признаки красной и белой окраски, составляющие одну пару, проявились у потомства по-разному. Красная окраска цветков у гибридов неизменно сохранялась, белая подавлялась и не обнаруживалась. Признак, проявляющийся у гибридов первого поколения, Мендель назвал доминантным, а не проявляющийся, в данном опыте белая окраска цветков, – рецессивным. Подавление у гибридных организмов одних признаков другими получило в генетике название доминирования.

Для объяснения сущности явления единообразия гибридов первого поколения и расщепления признаков у гибридов второго поколения Г. Мендель предложил гипотезу чистоты гамет. При образовании гамет любая из них может получить или доминантный ген А, или рецессивный ген а. Соединение гамет с генами А и а в гибридном организме не вызвает их смешения или слияния. Гены А и а в гаметах, образуемых гибридными организмами первого поколения, остаются такими же отдельностями, какими они были у исходных родительских форм. В этом и заключается чистота гамет в отношении одной пары аллельных генов.

Рассмотрим явление доминирования, правило единообразия гибридов первого поколения и расщепления их во втором поколении на примере моногибридного скрещивания красноцветкового гороха с белоцветковым.

Гибриды F1 в соответствии с правилом единообразия все красноцветковые, но они образуют и яйцеклетки, и спермии двух типов А и а. При оплодотворении на основе равновероятного сочетания двух типов гамет получается три типа зигот: АА, Аа и аа. Красная окраска цветков доминирует над белой, поэтому в F2 происходит расщепление в отношении: 3 красноцветковых: 1 белоцветковое. Белоцветковые растения F2 при дальнейшем размножении будут давать только белоцветковое потомство. Все они оказываются одинаковыми и по внешнему виду (фенотипу) и по своей наследственной структуре (генотипу).

Не нашли то, что искали? Воспользуйтесь поиском:

Как происходит наследование доминантных и рецессивных признаков

Доминантное и рецессивное наследование

А. Н. Прытков
Институт медицинской генетики АМН РФ

Что имеют в виду, когда говорят о доминантном и рецессивном наследовании?

Вернемся к тому, что гены в организме представлены парно (аллелями), а проявление внешнего признака или заболевания, определяемого тем или иным геном, зависит от комбинации пары аллелей гена, полученных от отца и матери.

Когда оба аллеля в паре совершенно одинаковы (например, ОО, АА), то такой генотип и его обладатель называются гомозиготным, а когда эти аллели разные (скажем, АО) — гетерозиготным. Известно, что если гомозиготные генотипы ОО и АА предопределяют первую и вторую группы крови соответственно, то у обладателей гетерозиготного генотипа АО будет также вторая группа крови. Это значит, что в такой комбинации проявляется эффект гена А и не проявляется эффект гена О, то есть ген А доминирует, а ген О по отношению к нему рецессивен (слово рецессивный» означает исчезающий). Таким образом, доминантные гены проявляют свое действие как в гомозиготном, так и в гетерозиготном состоянии, а рецессивные гены могут проявиться только в гомозиготном состоянии и не дают внешних прoявлений у гетерозиготных людей.

Всякая наука создает свою терминологию и свой специфический лексикон, в котором порой трудно разобраться непосвященным. Известна полуанекдотическая история об одном серьезном ученом физике, который самостоятельно и с большим энтузиазмом начал изучать генетику по самым серьезным источникам. В результате он вызубрил наизусть как магическое заклинание одну умопомрачительную фразу, которой любил шокировать знакомых: «Генотип проявляется в фенотипе, когда рецессивный аллель находится в гомозиготном состоянии».

Смысл этого мудреного правила заключается в том, что по внешним признакам не всегда можно определить генотип их обладателя. Если про любого человека с первой группой крови наверняка можно сказать, что он имеет гомозиготный генотип ОО, то про людей со второй группой крови такого определенного вывода сделать нельзя, так как они могут быть или гомозиготными АА, или- гетерозиготными АО. Для того чтобы определить генотип при второй группе крови, необходимы дополнительные сведения о родственниках: отце и матери, братьях и сестрах, детях, но не всегда и они помогают прийти к однозначному выводу.

Если от групп крови перейти к более важным для будущих родителей проблемам наследования заболеваний, то принцип доминантности и рецессивности имеет решающее значение для характера семейного проявления болезни. В зависимости от того, является ли патологический ген доминантным или рецессивным по отношению к своему нормальному варианту, он проявляется в семьях совершенно по-разному. Поэтому и существуют доминантные и рецессивные заболевания.

Какие болезни передаются из поколения в поколение?

Доминантный тип наследования внешне наиболее прост и нагляден как раз потому, что именно доминантные заболевания передаются от родителей к детям в нескольких последующих поколениях. Теоретически доминантные заболевания могут проявляться у гетерозиготных и у гомозиготных (в отношении патологического гена) людей, а в жизни, как правило, больные все-таки гетерозиготны. Их больше, и большинство таких заболеваний обычно встречается только у одного из супругов. А это, в свою очередь, способствует наследованию патологического гена также в гетерозиготном состоянии.

Итак, если больной родитель имеет один измененный и один нормальный аллель, то в семьях, где один из родителей болен, измененный ген (следовательно, и само заболевание) передастся лишь в 50 % случаев рождения детей, то есть половина из них будут больными, а половина — здоровыми. Больные дети также могут передавать доминантное заболевание половине своих потомков в следующем поколении, что и создает непрерывную цепь наследования. Здоровые же дети больных родителей, не унаследовавшие патологического гена, не могут быть источником передачи заболевания в последующие поколения, и следовательно, все их прямые потомки будут здоровыми.

Мужчины и женщины подвержены этим заболеваниям в равной степени и также в равной степени передают их как своим сыновьям, так и дочерям. Сейчас известно более 1000 заболеваний, наследуемых по доминантному типу. К их числу относятся некоторые формы карликовости, глаукомы — основной причины слепоты, семейная гиперхолестеринемия (высокий уровень холестерина в крови, ведущий к сердечнососудистым заболеваниям), и многие другие.

Почему же у здоровых родителей рождаются больные дети?

Большинство признаков и заболеваний, наследуемых по рецессивному типу, также проявляется с одинаковой частотой у мужчин и у женщин, но на этом сходство с доминантным наследованием заканчивается. В подавляющем большинстве случаев у больных с рецессивными болезнями оба родителя здоровы, но являются гетерозиготными носителями одного и того же патологического гена. Наследование (рецессивное) происходит в том случае, если ребенок получает этот измененный ген от обоих родителей. Так патологический ген переходит из гетерозиготного состояния в гомозиготное, что и способствует проявлению заболевания как такового.

В браках двух гетерозиготных родителей, каждый из которых передает половине своих детей нормальный ген, а половине — измененный, доля потомков, которые получат «двойную дозу» измененного гена, составит только четверть, или 25 %. Еще 25 % детей, наоборот, будут гомозиготными по нормальному гену, полученному одновременно от отца и матери, то есть будут здоровыми. В оставшихся 50 % случаев будет унаследован от одного из родителей нормальный ген, а от другого — патологический, при этом дети будут здоровы, так как в гетерозиготном состоянии рецессивные признаки не проявляются.

Таким образом, при рецессивном наследовании доля здоровых детей составляет 75% (или 3/4), а соотношение здоровых и больных потомков 3:1 (классическое менделевское соотношение для рецессивных признаков).

Если больные доживают до детородного возраста и способны оставлять потомство (что при рецессивных заболеваниях наблюдается гораздо реже, чем при доминантных), то они обязательно передают своим детям патологический ген, однако этого еще недостаточно для того, чтобы ребенок унаследовал само заболевание. Ведь поскольку речь идет о достаточно редких заболеваниях, шансы на то, что и второй родитель также окажется носителем именно этого гена, крайне низки. И действительно, дети больных почти всегда бывают здоровыми, хотя и обязательно гетерозиготными носителями гена заболевания.

Поэтому еще одно отличие рецессивных заболеваний от доминантных заключается в том, что они обычно проявляются только в одном поколении у родных братьев и сестер. Всего известно более 800 рецессивно наследуемых заболеваний. Среди них такие, как неспособность усваивать молочный сахар и другие нарушения обмена веществ, некоторые формы тяжелой умственной отсталости, заболеваний крови.

Если при рецессивном наследовании рождаются больными четвертая часть, а здоровыми три четверти детей, то почему же в одной семье родилось трое больных детей и ни одного здорового?

Такой вопрос отражает одно из распространенных заблуждений людей, незнакомых с вероятностным характером проявления генетических закономерностей. Все числовые соотношения, открытые еще Менделем на растительных гибридах и совершенно справедливые для наследственных болезней человека, характеризуют средние соотношения для всех подобных случаев вообще. В конкретных же семьях, где число детей ограничено, могут быть отклонения от средних соотношений в любую сторону.

Поскольку передача одного из двух генов от родителей к детям носит случайный характер, то есть в известной мере подобна лотерее, генотип каждого последующего ребенка никоим образом не зависит от генотипа предыдущего, и каждый раз лотерея проводится по одним и тем же правилам. Вспомним, что при подбрасывании монеты выпадают одинаково часто «орел» и «решка», но отнюдь не строго поочередно. Поэтому принцип «вероятность не имеет памяти» в полной мере распространяется и на проявления наследственных болезней в семьях.

Это значит, что рождение одного или нескольких больных детей не гарантирует конкретной супружеской паре обязательной компенсации в будущем. Исходя из вероятностного характера законов наследования генетических заболеваний, для каждого последующего ребенка риск родиться больным строго постоянен, как и вероятность родиться здоровым (при том условии, что твердо установлены тип наследования конкретной болезни и генотипы родителей).

Почему опасны и вредны кровнородственные браки?

Браки между близкими родственниками издавна считаются нежелательными и во многих странах запрещены законом и обычаями общества. Это известно, однако даже между отцом и дочерью или родным братом и сестрой инцестные связи встречаются намного чаще, чем принято считать. Браки же между дядей и племянницей, двоюродными или троюродными братом и сестрой довольно часты, хотя и являются предметом социальных и религиозных ограничений в Европе, Северной Америке и других регионах с христианскими традициями, а во многих традиционно исповедующих мусульманство азиатских популяциях им вообще отдается предпочтение. В нашей стране эти традиции все еще дают себя знать в республиках Средней Азии и Азербайджане.

В чем же заключается генетическая опасность таких браков? Если вспомнить, что рецессивные заболевания проявляются в семьях, где оба родителя являются носителями одного и того же вредного гена, эта опасность станет более понятной. Дело в том, что большинство известных рецессивных заболеваний встречается довольно редко, и случайное совпадение по носительству одного и того же генетического дефекта у обоих супругов также представляет редкое событие. Но если в брак вступают родственники, то вероятность такого совпадения резко увеличивается.

Объясняется это довольно просто. Ведь кровные родственники — это родственники, которые имеют по крайней мере одного, чаще двух, а иногда и большее число общих предков. Например, у двоюродных брата и сестры одни и те же дедушка и бабушка. А выше уже упоминалось, что каждый человек является носителем по крайней мере одного-двух вредных рецессивных генов. Поэтому тот патологический ген, который был у дедушки или бабушки, вполне мог передаться обоим их внукам, которые, следовательно, в этом случае будут носителями одного и того же вредного гена, полученного из общего источника.

Поэтому у детей от таких супружеских пар гораздо чаще обнаруживаются различные рецессивные заболевания, а беременности чаще кончаются самопроизвольными абортами и мертворождениями, чем в неродственных браках. С другой стороны, в отягощенных семьях отмечена четкая зависимость между частотой рецессивных заболеваний и кровнородственных браков: чем реже встречается заболевание, тем чаще родители больных детей оказываются кровными родственниками. И еще одна зависимость: чем ближе степень родства между супругами, тем выше опасность генетических осложнений для их потомства.

Почему гемофилией (как и цветовой слепотой) болеют только мужчины?

Своеобразный характер наследования этих заболеваний был подмечен людьми еще в древности. Например, в Талмуде содержатся сведения об опасности обрезания у тех мальчиков, чьи матери имели отцов или братьев с повышенной кровоточивостью. Говоря же языком современной генетики, если передача заболевания зависит от пола, такой тип наследования называется сцепленным с полом, или еще более строго, Х-сцепленным наследованием.

В данном случае речь идет об особой разновидности проявления рецессивных генов, которые находятся в одной из половых хромосом, а именно Х-хромосоме. У женщин в норме имеются две Х-хромосомы, а у мужчин одна Х-хромосома и одна У-хромосома. Поэтому у женщин все гены Х-хромосомы парные, как и во всех других хромосомах, а у мужчин непарные, так как У-хромосома не имеет общих генов с Х-хромосомой.

Рецессивные вредные гены, находящиеся в Х-хромосоме у женщин в гетерозиготном состоянии, естественно, не проявляют своего патологического действия. У мужчин же действие этих генов может проявляться, хотя при этом патологические гены не переходят в гомозиготное состояние как при обычном рецессивном наследовании, а находятся в «одинарной» дозе (так называемый половинный генотип). Проявляются же эти вредные гены потому, что в У-хромосоме нет соответствующих им нормальных генов, которые не дали бы развиться заболеванию.

Подавляющее большинство Х-сцепленных заболеваний возникает тогда, когда мать является гетерозиготной носительницей измененного гена в одной из Х-хромосом. При этом никаких проявлений заболевания у матери нет, но каждый ребенок может получить от нее либо «больной», либо «здоровый» ген. Известно, что от отца наследуется или Х-хромосома, или У-хромосома, девочка родится при наличии комбинации XX, а мальчик при комбинации XV. Если девочка получит «больной» ген от своей матери, она тоже станет носительницей заболевания, так как второй — «здоровый» ген, полученный от отца, не даст проявиться заболеванию. Но если «больной» ген попадет будущему сыну, то он заболеет.

Общие критерии наследования заболеваний, сцепленных с полом, следующие:

  • никогда не наблюдается передачи заболевания от отцов к сыновьям, поскольку сын никогда не наследует Х-хромосому от отца;
  • все дочери больного мужчины обязательно получают измененный ген и являются носительницами;
  • здоровые мужчины никогда не передают заболевание своим потомкам любого пола;
  • половина сыновей женщин, являющихся носительницами заболевания, будут больными, а половина — здоровыми;
  • половина дочерей женщин, носительниц заболевания, также будут носительницами.

Известно, что не бывает правил без исключений. Хотя Х-сцепленные заболевания и называются сцепленными с полом, однако в принципе возможно и появление больных женщин. Ведь теоретически можно провести аналогию с простым рецессивным наследованием и прийти к выводу, что гомозиготные по мутантному гену женщины будут больны точно так же, как и мужчины, с уполовиненным генотипом. Однако на практике это наблюдается исключительно редко. Поэтому последний критерий Х-сцепленного наследования таков: больные гомозиготные женщины при Х-сцепленном наследовании являются исключением, которое наблюдается только в том случае, когда больной мужчина вступает в брак с носительницей того же заболевания.

В общем-то, при редких заболеваниях такие браки почти никогда не встречаются, но их вероятность опять-таки выше при кровном родстве мужа и жены. Действительное подтверждение этому нам довелось наблюдать при исследованиях, проведенных в одном азербайджанском селении, где на протяжении нескольких поколений выявлялось много больных гемофилией. Большинство из них, конечно, составляли мужчины, но были и три явно больные женщины. Все они были дочерьми больных отцов, женатых на своих родственницах по материнской линии.

Это интересно:  Как происходит наследование по договору нпо 2019 год

Что такое наследование по вертикали, по горизонтали и «ходом шахматного коня»?

При графическом изображении родословных (генеалогических древ) семей при заболеваниях с разным типом наследования можно заметить характерные особенности.

Так, в случае типичного доминантного наследования можно проследить прямую передачу заболевания от родителей к детям на протяжении нескольких поколений. Такой характер семейного накопления принято называть наследованием по вертикали.

В случае типичного рецессивного наследования, не зависящего от пола, заболевание чаще всего прослеживается только в одном поколении — у родных братьев и сестер. Это наследование по горизонтали.

И наконец, наиболее замысловатый рисунок имеют родословные с Х-сцепленными заболеваниями. По прямой нисходящей (в поколениях) линии могут чередоваться больные мужчины и их здоровые дочери, внучки, являющиеся, однако, носительницами патологического гена и вследствие этого имеющие больных сыновей.

Иначе говоря, по прямой нисходящей линии между двумя больными мужчинами обязательно должно быть одно или более промежуточных поколений здоровых женщин. Однако некоторые из этих здоровых носительниц в промежуточных поколениях имеют больных братьев (родных, двоюродных), относящихся к боковым нисходящим ветвям генеалогического древа. Вот почему если в родословной связать между собой больных мужчин разных поколений, то получается наследование «ходом шахматного коня».

ВИДЫ НАСЛЕДОВАНИЯ

Моногенное наследование

Моногенное наследование — наследование одного признака. Может быть доминантным и рецессивным, аутосомным или сцепленным с половыми хромосомами, ядерным или митохондриальным. В результате возможны следующие варианты моногенного наследования:

  • • аутомосный доминантный;
  • • аутосомный рецессивный;
  • • Х-сцепленный доминантный;
  • • Х-сцепленый рецессивный;
  • • У-сцепленный;
  • • митохондрильный

Рассмотрим каждый из них подробнее.

I. Доминантное наследование — имеет место, когда признак кодируется доминантным геном. Ген считается доминантным, если кодируемый им признак проявляется фенотипически в присутствии противоположного гена. Доминантные гены обычно обозначаются заглавными буквами алфавита. Генетически возможно два варианта доминирования — гомозиготное и гетерозиготное. Гомозиготное доминирование (АА) — когда на обеих хромосомах в паре находится доминантный ген А. Особь, имеющая такой генотип, передаст данный признак всем своим потомкам (независимо от генотипа второго родителя). Гетерозиготное доминирование (Аа), когда на одной хромосоме находится доминантный ген А, а на другой — рецессивный ген а. Особь, имеющая такой кариотип, половине своих потомком передаст доминантный ген А, а другой половине — рецессивный ген а. Фенотип потомков в значительной степени будет определятся генами второго родителя.

Примером доминантного наследования является наследование заболевания хорея Гентингтона. Хорея Гентингтона — дегенеративное заболевание нервных клеток в базальных структурах переднего мозга. Оно проявляется прогрессирующей забывчивостью, слабоумием и появлением непроизвольных движений. Заболевание проявляется в зрелом возрасте (45-60 лет). Кстати, это особенность доминантных наследственных заболеваний: они обычно проявляются только в зрелом возрасте, когда больной уже успел оставить потомство. Если бы заболевание начиналось раньше, шансы оставить потомство были бы невелики и болезнь постепенно бы исчезла вследствие естественного отбора. Способ лечения неизвестен. Частота встречаемости 1 на 20000.

При изучении родственников больных выяснилось, что заболевание может быть прослежено в семьях пациентов на много поколений назад и что у каждого заболевшего хотя бы один из родителей также страдал этим заболеванием. Чаще всего больной является гетерозиготным (Аа), поэтому он передаст ген болезни только половине своих детей, чтобы они передали их половине своих и т.д.

Ещё одним примером доминантного моногенного наследования может служить брахидактилия (короткопалость). Анализ семейных форм проявления данного признака свидетельствуют именно о доминантной форме наследования (рис. 3.1).

Рисунок 3.1. Руки больного брахидактилией

II. Рецессивное наследование. При рецессивном наследовании признак кодируется рецессивным геном. Рецессивным ген считается, если признак, который он кодирует, не проявляется в присутствии противоположного гена. Рецессивные признаки обозначаются маленькими буквами. Возможны два варианта существования данного гена в геноме. Гетерозиготный (Аа) — в этом случае ген находится на одной из хромосом, а на второй — доминантный ген, в данном случае возникает явление носительства, когда ген в клетке есть, а признак фенотипически не проявляется. Гомозиготный (аа) — в этом случае на обеих хромосомах находятся рецессивные гены. Только в данном случае признак будет проявляться фенотипически.

Особенности рецессивного наследования:

  • 1. Признак проявляется только у рецессивных гомозиготных особей, при генотипе (аа).
  • 2. Возможно явление носительства, когда ген (а) в геноме есть, а признак фенотипически никак не проявляется. Это возможно у гетерозиготных форм, имеющих, наряду с рецессивных геном, на второй хромосоме ген доминантный (Аа).
  • 3. Ген может передаваться через поколения, «от дедов к внукам». Ген может передаваться через много поколений в виде носительства, а потом проявится неожиданно у очередного потомка (рис. 3.2).

Рисунок 3.2. Рецессивный вариант наследования

Примером хорошо изученного рецессивного наследования является болезнь фенилкетонурия. Это заболевание развивается вследствие избытка в организме аминокислоты — фенилаланина. Избыток фенилаланина приводит к формированию умственной отсталости. Частота встречаемости 1 : 10000. При изучении этого заболевания генеалогическим путём выяснилось, что больные чаще всего имеют здоровых родителей. Но зато такие больные обычно встречаются в семьях, в которых родители являются кровными родственниками. Кроме этого, в семьях подобных больных заболевание может встречаться у дальних кровных родственников или у далёких предков.

Родители таких больных являются носителями гена фенилкетонурии. Кровные родственники очень часто оказываются носителями рецессивных генов какого-нибудь заболевания. Кстати, частота носительства гена фенилкетонурии не так уж низка: 1 из 50 человек является носителем этого гена. Если близкие родственники вступят в брак и они были носителями этого гена, вероятность рождения больного ребёнка увеличится.

Примером рецессивного наследования может служить также наследование резус-фактора. Остановимся на этом моменте подробнее.

К менделеевскому наследованию по доминантному-рецессивному типу относится и наследование резус-фактора крови. Ген, кодирующий резус-фактор Б (КЬ), является доминантным, аллельный ему ген с1 — рецессивным (резус-положительные люди могут иметь генотип ББ или БсС, резус-отрицательные — только генотип

ГЛАВА 4 НАСЛЕДОВАНИЕ ГЕНОВ И ПРИЗНАКОВ

Результаты взаимодействия генов двух родительских геномов в зиготе и развившемся из нее многоклеточном организме проявляются в контролируемых ими признаках, которые в той или иной мере передаются из поколения в поколение. Такое наследование зависит от многих причин.

В классической генетике длительное время считалось, что вклад обоих родителей в геном потомства примерно одинаковый как по материнской, так и по отцовской линии семейных родословных. На этой основе сформулировали одно из первых правил наследования — равнозначность и взаимосвязанность функций двух разных по происхождению аллелей одних и тех же генов (или эквивалентность реципрокных скрещиваний). Выделили два варианта и ряд типов наследования с учетом количества генов, их происхождения (материнское или отцовское), локализации в аллельных или неаллельных локусах аутосом и половых хромосом, характера проявления (доминантность или рецессивность), а также особенностей (механизмов) взаимодействия между генами.

Однако уже во второй половине XX в. установили: во многих случаях вклад одного из родителей значительно отличается от вклада другого родителя. Было показано: функции родительских генов на протяжении всего онтогенеза могут изменяться вплоть до дифференциального отключения материнских либо отцовских аллелей. В основе этого явления лежит эпигеномный процесс или маркирование локусов хромосом одного из родителей, приводящее к выключению экспрессии расположенных в них аллелей. Данное явление получило название импринтинга. Термин впервые применен во втором десятилетии XX в. австрийским зоологом Конрадом Лоренцом. Наблюдая за поведением утят, только что вылупившихся из яичной скорлупы, он обратил внимание: они ищут взглядом свою маму-утку. Если в поле их зрения попадает хозяин или хозяйка утки либо пробегающая мимо собака или кошка — за ними, как за своей матерью, утята следуют всю дальнейшую жизнь.

Таким образом, речь идет о формировании до рождения ряда функций организма, запечатленных в геноме («геномная память»).

Позднее термин «импринтинг» стали применять невропатологи. Импринтингом, считают они, обусловлено происхождение ряда врожденных феноменов у новорожденных младенцев, например таких, как поиск соска материнской грудной железы или базисные функции (глотание, дыхание, жевание, кровообращение, пищеварение и сосание), которые сформировались во внутриутробной жизни.

Затем этот термин стали использовать генетики для объяснения необычного поведения половых хромосом (элиминация хромосом отцовского происхождения) у насекомых рода Sciara Coprophila (Кроуз Г., 1960). Было показано: отцовские Х-хромосомы каким-то образом маркируются (импринтируются) перед слиянием гамет в соответствии со своим родительским происхождением.

В настоящее время убедительно доказано общебиологическое значение импринтинга как эпигеномного процесса, связанного с регуляторными (функциональными) изменениями активности генома и не связанного с его структурными повреждениями (см. главу 28).

У человека в результате импринтинга, например, экспрессируется материнский ген (аллель), тогда как отцовский аллель блокируется или наоборот. Следовательно, у индивида имеет место только моноаллельная экспрессия или неэквивалентный вклад в геном одного из его родителей, а значит, налицо отклонение от менделевских законов наследования, основанных на диаллельной модели (см. главу 2).

Прежде чем рассмотреть такие отклонения, остановимся на закономерностях наследования генов и признаков, впервые описанных Г. Менделем на основе результатов его экспериментов по скрещиванию семян садового гороха. В дальнейшем эти закономерности стали называть законами наследственности и распространили на человека.

В современной редакции законы наследственности формулируются следующим образом.

Первый закон — закон доминирования (или единообразия) признака у потомков первого поколения. В первом поколении у потомка проявляется действие доминантного гена (доминантный

признак), но не проявляется действие рецессивного гена (рецессивный признак). В последующих поколениях у потомка проявляется действие как доминантного, так и рецессивного гена.

Второй закон — закон расщепления генов у потомка или закон «чистоты гамет». У потомка происходит альтернативное расщепление (распределение) генов в гаметах: одна половина гамет несет доминантные гены (А), а другая половина — рецессивные гены (а). Оба типа генов присутствуют в соматических клетках, не смешиваясь и не заменяя друг друга.

Третий закон — закон независимого наследования неаллельных генов или случайных сочетаний наследственных задатков у потомков. Наследование двух генов (двух пар признаков) называется дигибридным, более двух генов (двух пар признаков) — полигибридным. Формула такого наследования соответствует биноминальному ряду: (3 + 1) п , где η — число генов (пар признаков). Для выведения формулы используется решетка Р. Пеннета. С ее помощью рассчитываются генотипы организмов, их количество и зависимость от типов гамет, содержащих доминантные и рецессивные гены (табл. 3).

Таблица 3. Решетка Р. Пеннета

Примечание. А, В, А’ и В’ — доминантные гены; а, b, а’и b’ — рецессивные гены; А’А, В’В, А’В и В’А — доминантные гомозиготные организмы; а’а, а’Ь, Ь’а, b’b — рецессивные гомозиготные организмы; А’а, а’Ь, а’А, а’В, В’а, В’Ь, Ь’а и Ь’В — доминантные гетерозиготные организмы.

Помимо трех законов наследственности, наследование генов и признаков определяют основные положения хромосомной теории наследственности.

Хромосомная теория наследственности

авторы стали нобелевскими лауреатами). С тех пор их формулировки почти не изменились, хотя некоторые уточнения и были сделаны.

Хромосомная теория наследственности в современной редакции включает следующие положения.

• Гены расположены в хромосомах; число генов в хромосоме пропорционально длине хромосомы. В дальнейшем оказалось: разные гены различны по длине, поэтому не всегда соблюдается указанная пропорция. Например, на хромосомах 5 и 9 генов идентифицировано больше, чем на самых длинных хромосомах 1 и 2.

• Гены расположены по длине хромосомы в линейном порядке. В дальнейшем выделили мобильные генетические элементы или «прыгающие гены» (транспозоны), которые перемещаются по геному с одной хромосомы на другую, нарушая линейный порядок расположения.

• Аллельные гены занимают идентичные локусы гомологичных хромосом. Из двух гомологичных хромосом по происхождению одна — отцовская, другая — материнская. Их локусы идентичны друг другу. В них находятся аллели одного и того же гена или аллельные гены. Каждый из двух аллелей одного и того же гена представляет собой отцовскую и материнскую копии; в норме это, как правило, диаллельная модель организационной структуры гена (см. рис. 12). В случае наследственной патологии у индивида может быть только один генный локус, и соответственно в нем будет находиться один аллель (либо отцовский, либо материнский); это состояние моноаллельности по данному аллелю отмечается, например, при синдроме Шерешевского-Тернера (кариотип: 45,ХО). Другой патологический вариант — наличие у индивида одновременно трех аллелей и более; это состояние полиаллельности по данному аллелю — например, три идентичных аллеля одного и того же гена трех хромосом 21 при синдроме Дауна (кариотип: 47,ХХ,+21); три аллеля трех хромосом 13 при синдроме Патау (кариотип: 47, XY+13) либо наличие в кариотипе от 4 до 11 Х-хромосом (4-11 аллелей одного и того же гена — 49, ХХХХ).

• Гены одной хромосомы образуют группу сцепления, обеспечивая совместное наследование контролируемых ими признаков. Следует отметить: сцепление генов с хромосомой постоянно нарушается в ходе кроссинговера — процесса гомологичной рекомбинации или обмена одинаковыми участками (генами и их фраг-

ментами) между гомологичными хромосомами в первом делении мейоза. Частота кроссинговера прямо пропорциональна расстоянию между генами. Взаимный обмен аллелями отцовского и материнского происхождения происходит между всеми парами гомологичных хромосом, за исключением Х- и Y-хромосом. Открытие кроссинговера также принадлежит школе Т.Х. Моргана. Теперь рассмотрим варианты и типы наследования генов и признаков.

ВАРИАНТЫ И ТИПЫ НАСЛЕДОВАНИЯ ГЕНОВ И ПРИЗНАКОВ

В настоящее время выделяют три варианта наследования генов и признаков: моногенный и полигенный при традиционном (классическом) наследовании и вариант неклассического или нетрадиционного наследования.

Моногенное наследование основано на первом и втором законах наследственности. Оно подразумевает наследование одного гена (одной пары признаков) и относится к аллельным генам.

Полигенное наследование основано на третьем законе наследственности. Оно подразумевает наследование двух генов (пар признаков) и более и относится к неаллельным генам.

Нетрадиционное наследование есть наследование генов и признаков, выходящее за рамки моногенного и полигенного вариантов.

Моногенное наследование нередко называют простым менделевским наследованием.

На основе представлений о диаллельной модели структуры гена наследование механизмов взаимодействия между отцовским и материнским геномами рассматривается отдельно для каждой аллельной и неаллельной пары.

Типы моногенного наследования

В рамках моногенного наследования выделяют:

• аутосомно-доминантный тип (на одной из двух аутосом расположен доминантный ген);

• аутосомно-рецессивный тип (на одной из двух аутосом расположен рецессивный ген);

• Х-сцепленный доминантный тип (на Х-хромосоме расположен доминантный ген);

• Х-сцепленный рецессивный тип (на Х-хромосоме расположен рецессивный ген);

• Y-сцепленный тип или голандрическое наследование (ген расположен на Y-хромосоме).

Согласно каталогу В. Маккьюсика «Наследование менделевских признаков у человека» (Интернет-версия: online — http:www.ncbi.nlm. nih.gov/Omim), идентифицировано более 12,5 тыс. таких фенотипов. Среди них около 12 тыс. — фенотипы, наследуемые (или предположительно наследуемые) аутосомно-доминантно или аутосомнорецессивно (в том числе 9 тыс. фенотипов с установленным типом наследования).

В последние годы получен ряд данных о наследовании, сцепленном с Х- и Y-хромосомами, на которых локализованы соответственно

На рис. 20 приведена карта X-хромосомы и ряд сцепленных с ее локусами доминантных и рецессивных заболеваний.

В качестве примеров Х-сцепленных доминантных фенотипов следует привести редко встречающиеся заболевания: витамин D-резистентный рахит или гипофосфатемия (Хр22.2); синдром недержания пигмента, тип I (Xp11.1) и тип II (Xq28).

Примеры наиболее распространенных заболеваний, наследуемых по Х-сцепленному рецессивному типу: гемолитическая анемия (Xq21.2 или Xq28), гемофилия А (Xq28.2) и В (Xq27.2), миодистрофия Дюшенна-Беккера (Xp21.2), синдромы Леша-Найяна (Xq26.2),

Лоу (Xq25.2), Менкеса (Xp11.1), Мартина-Белл (Xq27.2 или Xq27.3),

точечная хондродисплазия Конради-Хюнерманна (Хр22.2), пигментный ретинит (Xp21.2-21.3; Xp22).

На рис. 21 приведено схематическое изображение локусов Y-хромосомы, в которых расположены гены, формирующие мужской пол, и гены, обусловливающие мужское бесплодие.

В качестве примеров заболеваний, сцепленных с Y-хромосомой, следует привести нарушения дифференцировки пола, формы мужского бесплодия в виде азооспермии (Yp — фактор 2; Yq11 — фактор 1), гонадобластому и др. Всего на схеме выделены гены, ответственные за семь таких заболеваний.

Кроме того, моногенное наследование может быть не только сцеплено с полом (Х- или Y-хромосомой), но и ограничено полом.

Рис. 20. Карта X-хромосомы человека (по мультимедийному учебнику «Биология» Copyright (c), 2007)

Например, ген плешивости проявляется у мужчин (доминантный эффект) и почти не проявляется у женщин (рецессивный эффект).

Критерии моногенного наследования

• заболевание регулярно передается из поколения в поколение без пропусков, т.е. прослеживается в родословной по вертикали, кроме случаев мутаций de novo (см. главу 5);

Это интересно:  Правовые проблемы наследования по закону 2019 год

Рис. 21. Схематическое изображение Y-хромосомы (по GenBank, 2003)

• риск рождения больного ребенка, если болен один из родителей, составляет 50%;

• здоровые индивиды имеют здоровых потомков;

• у больного индивида болен один из родителей, кроме случаев новой мутации;

• оба пола поражаются с одинаковой частотой. Аутосомно-рецессивный тип:

• родители больного пробанда (лицо, обратившееся за консультацией к врачу-генетику) здоровы, но аналогичное заболевание обнаруживается у родных, двоюродных и троюродных сибсов пробанда (его братья и сестры), т.е. прослеживается в родословной по горизонтали (в одном поколении);

• у больного родителя рождаются здоровые дети;

• риск рождения больного ребенка равен 25% (соотношение больных и здоровых лиц составляет 1:4);

• в случае кровнородственных браков между родителями больного пробанда наблюдается увеличение числа больных родственников в родословной.

Х-сцепленный доминантный тип:

• у больного пробанда обязательно болен один из родителей;

• у больного отца все дочери больны, а сыновья здоровы;

• у больной матери рождение больной дочери и больного сына одинаково вероятно;

• у здоровых родителей все дети будут здоровы;

• больных женщин в 2 раза больше, чем больных мужчин. Х-сцепленный рецессивный тип:

• заболевание наблюдается у мужчин — родственников больного пробанда по материнской линии;

• сыновья не наследуют заболевание отца;

• у больного отца все дочери здоровы и являются гетерозиготными носителями гена болезни отца;

• если женщина — гетерозиготный носитель гена болезни, то половина ее сыновей будут больны, а все дочери здоровы; причем половина дочерей также станут гетерозиготными носителями гена болезни.

Критерии голандрического наследования пока не разработаны. В последние годы у человека выделен ряд сложно наследуемых моногенных и полигенных болезней:

• дигенные болезни — рак грудной железы (две генокопии: гены ВRС1 и ВRС2);

• тригенные болезни — синдром Барде-Бидля (3 генокопии: гены ВВS1, ВВS2 и ВВS30);

• четырехгенные — пятигенные болезни: болезнь Альцгеймера (обусловлена четырьмя генокопиями: PS1, PS2, PS3 и PS4, а также геном прионного белка, см. главу 29);

• полигенные, или мультифакториальные болезни (МФБ), обусловленные «генными сетями» — артериальная гипертензия (170 генов, включая 17 главных генов), бронхиальная астма (около 20 генов), остеопороз (13 генов), эндометриоз (11 генов) и др.

Полигенное наследование нередко называют мультигенным или мультифакториальным, имея в виду наследование одновременно не одного, а нескольких определенных генов, проявляющих свое

действие в специфических условиях окружающей среды, при наличии провоцирующих внешних факторов, как правило, усиливающих индивидуальное действие генов, эффект которых суммируется (аддитивное действие).

Критерии полигенного наследования (всего 5) систематизированы в 1969 г. К. Картером, а спустя 20 лет их дополнили (еще два) Ф. Фогель и А. Мотульски (1989).

Критерии полигенного наследования

Риск развития мультифакториального признака (заболевания) определяют следующие факторы.

• Наследуемость признака или болезни. Чем выше наследуемость признака или заболевания (чем больше унаследовано генов, за него ответственных), тем выше риск его развития у здоровых родственников. Наследуемость признака (заболевания) — это степень влияния на формирование данного признака (заболевания) наследственных факторов в сравнении с таковой факторов среды. Наследуемость выражается в абсолютных цифрах (от нуля до единицы) или процентах при помощи коэффициента h 2 или Кн, который рассчитывается по формуле: Кн = G/Е x 100%, где Кн — коэффициент наследования, G — наследственные факторы, Е — факторы окружающей среды. В таблице 4 приведены значения ряда коэффициентов наследования мультифакториальных признаков и заболеваний.

Таблица 4. Коэффициенты наследования мультифакториальных признаков и заболеваний

Расщелина губы и нёба

Дефекты невральной трубки

Изолированный врожденный порок сердца

• Степень выраженности признака или тяжесть течения болезни у пробанда. Чем сильнее выражен признак или тяжелее протекает

заболевание у больного родственника, тем выше риск его развития у здоровых родственников.

• Общность генов у пробанда и его родственников (или близкая степень родства с больным родственником). Чем больше общих генов у больного и его родственников, тем выше риск развития у последних признака или заболевания. Например, популяционная частота псориаза составляет 0,75%. У родственников I степени родства частота его развития — 5,6%, у родственников II степени родства — 3,0-3,5%, у родственников III степени родства — 1,75%, у родственников IV степени родства — 0,75%.

• Редко поражаемый пол. Мультифакториальный признак или заболевание проявляется чаще у лиц редко поражаемого пола (критерий, названный эффектом Картера). Например, врожденный пилоростеноз у мальчиков встречается в 2-5 раз чаще, чем у девочек, т.е. в данном случае женский пол — редко поражаемый пол. Однако частота этой болезни у будущих детей пораженных пилоростенозом девочек достигнет 10-20%, тогда как у будущих детей пораженных пилоростенозом мальчиков — только 2-6%. Другой пример — язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, как правило, проявляющаяся у лиц мужского пола и гораздо реже — у лиц женского пола. Однако ее частота у детей больной женщины выше, чем у детей больного мужчины.

• Число больных родственников. Чем больше в родословной родственников, имеющих мультифакториальный признак или заболевание, тем выше риск его развития у потомков (табл. 5).

Таблица 5. Риск развития мультифакториального признака или заболевания у пробанда в зависимости от числа его больных родственников

Число больных и риск болезни

Врожденный порок сердца:

дефект межжелудочковой перегородки

Дефекты невральной трубки

Инсулинзависимый сахарный диабет

• Близнецовый критерий . Если конкордантность (сходство) монозиготных близнецов по какому-то признаку или заболеванию в 4 раза выше конкордантности у дизиготных близнецов, то этот признак или заболевание наследуется по полигенному варианту.

• Критерий сегрегационного отношения пораженных сибсов в семьях с одним больным или двумя здоровыми родителями. Если доля больных сибсов в семьях с одним больным родителем выше в 2,5 раза (и более), чем доля больных сибсов в семьях с двумя здоровыми родителями, то особенно вероятен полигенный вариант наследования. Если указанное соотношение меньше 2,5, то полигенное наследование также не исключено.

Однако классические варианты наследования генов и признаков имеют место лишь в меньшей части всех случаев такого наследования, тогда как почти 2 /3 из них — нетрадиционные варианты.

Нетрадиционное наследование отмечается при многих наследственных болезнях человека. В последние годы к ним отнесены ранее плохо изученные или вообще неизвестные заболевания 6 классов: болезни накопления (44 нозологии; см. главу 21); пероксисомные болезни (17 нозологий; см. главу 26); митохондриальные болезни (выделено свыше 200 нозологий, предполагается наличие еще около 1150; см. главу 26); болезни импринтинга (выделены 24 нозологии; см. главу 28); болезни экспансии числа нуклеотидных повторов (27 нозологий; см. главу 27); прионные болезни (9 нозологий; см. главу 29).

В целом на долю болезней нетрадиционного наследования приходится 321 нозологическая единица (без учета 1150 митохондриальных болезней). При наследовании заболеваний первых трех классов речь идет о материнском наследовании, т.к. лизосомы, митохондрии и пероксисомы, являясь цитоплазматическими структурами соматических клеток, наследуются исключительно по линии мать-дочь и никогда не передаются по линиям мать-сын, отец-сын или отец-дочь, что обусловлено биологическим матриархатом (см. главы 5 и 12).

Вместе с тем, при ряде митохондриальных болезней, помимо чисто материнского наследования, может наблюдаться смешанное с материнским моногенное наследование. Оно связано с нарушениями взаимодействия между митохондриальным (мтДНК) и ядерным (ДНК) геномами. В частности, гены, кодирующие митохондриальные белки, находятся либо в митохондриях (гены двух типов рРНК, 22 типов тРНК, 13 типов полипептидов), либо в ядре клетки (их примерно 1150). Ядерные гены транскрибируются в ядре, транслируются в цитоплазме, а результаты их экспрессии «импортируются» митохондриями.

Обычно все копии мтДНК идентичны между собой (гомоплазия). В случаях, когда в мтДНК возникают мутации (их частота в 10 раз чаще, чем в ядерной ДНК), возможно наличие в одной клетке двух типов мтДНК (гетероплазия), и тогда процесс распространения мутантной и нормальной мтДНК называется репликативной сегрегацией (см. главу 2).

В случае болезней импринтинга или эпигеномного выключения из экспрессии локусов хромосом одного из родителей (см. выше) фенотипические проявления действия гена могут меняться в результате трех причин: делеция гена (генетический импринтинг), однородительская изодисомия (хромосомный импринтинг) и нарушение генной экспрессии в центре импринтинга.

Генетический импринтинг основан на механизме специфического метилирования цитозиновых оснований молекулы ДНК, выключающем транскрипцию гена (см. главу 28).

В настоящее время предполагается существование около 200 генов, подверженных такому импринтингу и имеющих тканеспецифическую моноаллельную экспрессию, а также обнаружены три кластера генов, локализованных в критических областях хромосом (7q32, 11р15 и 15q11.2-q13) и оказывающих прямое влияние на развитие наследственной патологии по такому механизму, в том числе опухолей.

Геномный импринтинг основан на однородительской изодисомии по конкретной хромосоме либо материнского, либо отцовского происхождения. Он наблюдается при ряде наследственных и врожденных заболеваний, таких, как: синдромы Ангельмана (причина — однородительская изодисомия по отцовской хромосоме 15) и Прадера-Вилли (изодисомия по материнской хромосоме 15); транзиторный неонатальный сахарный диабет (отцовская хромосома 6); синдром Сильвера-Рассела (материнская хромосома 7); синдром

Беквитта-Видемана (отцовская хромосома 11); задержка физического и моторного развития, гипотония и преждевременное половое развитие (материнская хромосома 14); задержка внутриутробного развития (ЗВУР) плода (материнская хромосома 7), а также ЗВУР с ограниченным плацентарным мозаицизмом (материнская хромосома 16).

Эффект геномного импринтинга имеет место также при пузырном заносе. Отмечены 4 типа нарушений:

• андрогенез или двойной набор хромосом (2n): два сперматозоида с Х-хромосомами и яйцеклетка без ядра;

• гиногенез или двойной набор хромосом (2n): яйцеклетка с двойным набором хромосом, сперматозоиды не участвуют в оплодотворении;

• андроид или тройной набор хромосом (3n): 2 отцовских и 1 материнская;

• гиноид или тройной набор хромосом (3n): 2 материнские и 1 отцовская.

Импринтинг в результате ошибок генной экспрессии в центре импринтинга

происходит также при синдромах Ангельмана и Прадера-Вилли. Он обусловлен тем, что оба родителя передают больному потомку гены, несущие их специфические свойства, т.е. гены отца и матери активированы или супрессированы у потомка по-разному (так называемые импринтированные гены). Причем по линии как матери, так и отца наследуются именно родительские нарушения генной экспрессии в центре импринтинга.

В настоящее время выделено не менее 60 импринтированных генов (или их транскриптов) на 1, 5-7, 11, 13, 15, 19 и 20 аутосомах и Х-хромосоме.

Следует отметить, что при синдромах Ангельмана и Прадера- Вилли также обнаружены близко расположенные, но противоположно импринтированные гены. Их назвали генами-кандидатами заболеваний (в семьях с повторными случаями этих синдромов). Причем геныкандидаты синдрома Ангельмана экспрессировались исключительно на материнской хромосоме, но репрессировались на отцовской хромосоме, тогда как гены-кандидаты синдрома Прадера-Вилли экспрессировались на отцовской хромосоме, но репрессировались на материнской хромосоме (см. главу 28).

Таким образом, импринтинг есть результат качественных, а не количественных изменений наследственного материала.

В конце XX в. выделили также ранее неизвестный класс болезней с нетрадиционным наследованием — болезней экспансии нуклео-

тидных повторов, связанных с увеличением числа кодирующих и некодирующих последовательностей нуклеотидов в результате динамических мутаций. Динамическая мутация «движется» от состояния фенотипически не проявляющейся премутации к состоянию фенотипически проявляющейся полной мутации. Такие мутации лежат в основе ряда тяжелых наследственных нейродегенеративных заболеваний (27 нозологий; см. главу 27). Например, повтор ЦЦГ характерен для синдрома Мартина-Белл (Xq23), повтор ГГЦ — для второго варианта этого синдрома (Xq28); повтор ЦТГ — для спинобульбарной мышечной атрофии (Xq11-12); ЦАГ — для миотонической дистрофии (19q13.3); ЦТГ — для хореи Гентингтона (4р16.3); ЦТГ — для спиномозжечковой атаксии, тип I (6р21.3); ЦТГ — для болезни Мачадо-Джозефа (14q32.1); ТТЦ — для атаксии Фридрейха (9р13). Во всех случаях происходит постепенное накопление (экспансия) критического числа нуклеотидных повторов.

Параллельно с экспансией в каждом последующем поколении нарастает тяжесть течения заболевания — антиципация.

ПОКАЗАТЕЛИ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ГЕНОВ КАК ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ ПОНЯТИЯ ГЕНОМИКИ И ПРОТЕОМИКИ

Согласно закономерностям генетики, отцовский и материнский геномы, объединившиеся в генотипе одной клетки и целого организма, вступают между собой во взаимодействие на протяжении всего онтогенеза, создавая индивидуальную внешнюю и внутреннюю характеристику, фенотип организма.

Выделяют три группы механизмов взаимодействия между родительскими генами и соответственно три группы показателей, относящихся к дополнительным понятиям геномики и протеомики. Это взаимодействия между:

• аллельными генами; их характеризуют: доминирование, рецессирование, кодоминирование, неполное и условное доминирование, сверхдоминирование;

• неаллельными генами; их характеризуют: эпистаз, комплементарность, полимерия;

• отдельным геном и генотипом (как системой генов); их характеризуют: экспрессивность, пенетрантность, эффект положения,

генокопирование, эффект плейотропии, аллельные серии и фенокопирование.

Рассмотрим эти механизмы как дополнительные понятия геномики и протеомики.

Механизмы взаимодействия между аллельными генами

Доминирование и рецессирование

Если функциональное состояние одного аллеля (например, материнский аллель) не зависит от состояния другого аллеля (отцовский аллель), то у потомка проявится признак, контролируемый материнским аллелем. Такой ген и контролируемый им признак называются доминатными.

Первое описание эффекта доминирования относится к 1905 г., когда в родословной семьи больного с брахидактилией была отмечена короткопалость. Другими примерами служат: белый локон, «куриная слепота», габсбургская губа, полидактилия (многопалость), синдактилия (сращение мягких или костных тканей фаланг), арахнодактилия («паучьи пальцы»), хондродистрофия, а также многочисленные формы аутосомно-доминантных заболеваний, например хорея Гентингтона (4р16.3).

Если функциональное состояние одного аллеля (например, материнский аллель) зависит от состояния другого аллеля (отцовский аллель), то у потомка проявится признак, контролируемый и материнским, и отцовским аллелями одновременно. При этом и сам ген, и контролируемый им признак называются рецессивными.

Примеры наследования рецессивных признаков и фенотипов: альбинизм, мягкие прямые волосы, курносый нос, светлые глаза, резусотрицательная I группа крови, неспособность ощущать вкус фенилтиокарбамида; многочисленные формы аутосомно-рецессивных заболеваний, например генокопии фенилкетонурии (12q24.2; 4р15.1).

В некоторых случаях доминантность и рецессивность генов плохо соотносятся с доминантностью и рецессивностью признаков. Например, эпикант у монголоидов контролируется доминантным геном, а у бушменов и готтентотов — рецессивным геном.

Другой пример — упомянутые выше ген и признак плешивости, проявляющиеся у мужчин как доминантные, а у женщин как рецессивные. Как оказалось, такой механизм обусловлен действием гормонов, т.е. имеет место зависимое от пола (контролируемое полом) наследование.

О неполном доминировании, или промежуточном действии генов (проявлении признаков), говорят при ослаблении действия доминантного гена в присутствии рецессивного гена, т.е. у гетерозигот. Однако четкую границу между промежуточным действием и доминантностью с одной стороны, а также промежуточным действием и рецессивностью с другой стороны, провести нельзя. Например, пигментация кожи у человека варьирует от белого цвета у альбиносов до черного цвета у негров. От браков между белыми и неграми рождаются мулаты, имеющие промежуточный цвет кожи.

Другой пример неполного доминирования — различия по 6 типам певческого голоса, которые контролируются одной аллельной парой. В частности, баритон и меццо-сопрано наблюдаются только у гетерозигот, тогда как тенор и бас, альт и сопрано характерны для гомозигот.

При дальнейших исследованиях, правда, обнаружилось: пигментация кожи и тип певческого голоса определяются не только этим механизмом взаимодействия, но и независимыми друг от друга факторами: влиянием половых гормонов, эффектом полимерии, сцепленным с полом или зависимым от пола наследованием.

Условное (неустойчивое) доминирование

При неустойчивом или условном, доминировании проявление признака у гетерозигот зависит от генотипа и внешних условий (модифицирующее воздействие генотипа на главный ген, пенетрантность гена, местоположение гена в составе хромосомы, воздействие температуры).

Если аллельные гены активны в одинаковой мере (обладают одинаковым доминантным действием), то это кодоминирование. Классический его пример — наследование IV группы крови (по системе АВО), определяемой тремя аллелями, расположенными в 9-й хромосоме (множественность аллелей). Среди них — два доминантных аллеля (I A и ! В ) и один рецессивный аллель (I 0 ). Попарное сочетание этих аллелей дает 4 группы крови:

первая группа — наличие двух одинаковых рецессивных аллелей — I 0 I 0 (гомозигота), обусловливающих присутствие в сыворотке крови альфа- и бета-антител;

вторая группа — наличие двух одинаковых доминантных аллелей I A I A (гомозигота) или двух разных аллелей I A I 0 (гетерозигота), обусловливающих присутствие в сыворотке крови бета-антител;

третья группа — наличие двух одинаковых доминантных аллелей М В (гомозигота) или двух разных аллелей М 0 (гетерозигота); в сыворотке крови присутствуют альфа-антитела;

четвертая группа — наличие двух разных доминантных аллелей ! А ! В (гетерозигота); в сыворотке крови нет антител, оба аллеля взаимодействуют с одинаковой силой, нейтрализуя друг друга.

Еще один пример кодоминантности — наследование серповидноклеточной анемии, являющейся аутосомно-рецессивным заболеванием (11р15). В данном случае наблюдается гомозиготность (2 патологических аллеля одного гена, контролирующего синтез дефектного гемоглобина). Такие гомозиготы имеют характерную симптоматику, но они невосприимчивы к малярии, ибо малярийный плазмодий не воспроизводится на дефектном гемоглобине.

Это интересно:  Вступить в права наследования без завещания 2019 год

Вместе с тем, в гетерозиготном организме одновременно присутствуют нормальный и дефектный аллели одного и того же гена. Причем оба аллеля дают одинаковый доминантный эффект, и поэтому в клетках одновременно синтезируются два вида гемоглобина (нормальный и аномальный). У таких гетерозиготных носителей патологического гена симптомов серповидноклеточной анемии нет либо она проявляется в легкой форме и только в условиях кислородной недостаточности.

В ряде случаев аллели, находящиеся в гетерозиготном состоянии, фенотипически проявляются сильнее, чем аллели, находящиеся в гомозиготном состоянии (эффект сверхдоминирования). Такое их проявление напоминает эффект гетерозиса у растений (гибридная мощность или сила). Так, в случае браков между представителями разных рас показатели здоровья их потомков превосходят таковое самих родителей: дети отличаются более высокими жизнеспособностью, продолжительностью жизни и др.

Механизмы взаимодействия между неаллельными генами

Эпистаз — подавление действия гена, находящегося в одной неаллельной паре, действием гена из другой неаллельной пары, например подавление геном А гена В, т.е. A >B или A >bb. Выделяют доминантный и рецессивный эпистаз.

Доминантный эпистаз: доминантный аллель одной неаллельной пары, находящийся в гомозиготном (АА) или гетерозиготном (Аа) состоянии, подавляет проявление неаллельного к нему доминантного аллеля другой аллельной пары, находящейся в состоянии АА или Аа. Гены, дающие доминантный эффект, называются эпистатическими генами или супрессорами (ингибиторами). 0ни могут быть как доминантными, так и рецессивными. Подавляемые гены именуются гипостатическими генами.

Если гены, находящиеся в других неаллельных парах, усиливают доминантное действие эпистатических генов, то они называются генами-модификаторами (интенсификаторами).

Возможны два варианта доминантного эпистаза:

• гомозиготы с рецессивными аллелями (аа) отличаются по фенотипу от гомозигот с доминантными аллелями (АА);

• гомозиготы по доминантным аллелям (АА) не отличаются по фенотипу от гомозигот по рецессивным аллелям (аа).

Рецессивный эпистаз проявляется в том, что рецессивный аллель одного гена подавляет действие неаллельного ему доминантного гена (аа>В), а между доминантными генами наблюдается комплементарность (см. ниже). Примером рецессивного эпистаза у человека служит «бомбейский феномен», связанный с рождением детей с I (I 0 I 0 ) и IV (I А I В ) группами крови от родителей с I (I 0 I 0 ) и II (I A I°) группами крови, тогда как теоретически от таких родителей должны рождаться дети с I (I 0 I 0 ) или II (I A I 0 ) группами крови. Феномен можно объяснить либо наличием не распознанного у одного из родителей редкого гетерозиготного варианта III группы крови (I B I 0 ), либо наличием в генотипе ребенка с IV группой крови (I А I В ) рецессивных генов-модификаторов, которые в гомозиготном состоянии подавляют экспрессию антигенов, находящихся на поверхности эритроцитов, т.е. дают непредсказуемый фенотипический эффект.

Кроме рецессивного эпистаза, выделен двойной рецессивный эпистаз; при нем у рецессивных генов собственное фенотипическое проявление, а в двойных гомозиготах рецессивные аллели подавляют друг друга: аа >bb, bb >аа.

Комплементарность — тип взаимодействия не менее чем двух доминантных неаллельных генов из нескольких пар с разным сочетанием доминантных и рецессивных аллелей, обусловливающих развитие нового признака, отличного от родительских вариантов.

Известно три типа комплементарности:

• доминантные аллели (АВ) различаются по фенотипическому проявлению;

• доминантные аллели (АВ) сходны по фенотипическому проявлению;

• у доминантных (А) и рецессивных (а) аллелей из нескольких неаллельных пар — самостоятельное фенотипическое проявление.

Например, у человека нормальный слух обусловлен взаимодействием нескольких пар неаллельных генов, но в парах должен находиться как минимум один доминантный аллель. Если же человек окажется рецессивной гомозиготой (хотя бы по одной паре неаллельных генов), то он будет глухим.

Другими примерами комплементарности служат фенотипы онкологических больных с ретинобластомой и нефробластомой (см. главу 25).

Полимерия и формование количественных признаков

Полимерия — это обусловленность признака или фенотипа взаимодействием генов, локализованных в нескольких неаллельных парах и дающих одинаковый эффект. Такие гены называются полимерными генами или полигенами. Степень проявления признака (фенотипа) зависит как от числа доминантных генов в неаллельных парах, так и от числа неаллельных пар.

Такие признаки называются количественными признаками. 0ни существенно отличаются от качественных признаков.

Если количественные признаки контролируются генами, наследуемыми полигенно, и проявляются во многих состояниях как переходные формы, то качественные признаки контролируются генами, наследуемыми моногенно, и проявляются только в альтернативных состояниях без переходных форм.

Примерами количественных признаков являются: упоминавшиеся выше варьирующая пигментация кожи у человека и наличие промежуточного цвета кожи у мулатов.

Другие примеры количественных признаков: уровень (состояние) здоровья человека, продолжительность жизни, интеллектуальные способности, масса и длина тела.

В последние годы выделен феномен взаимодействия между многочисленными неаллельными генами — кумулятивная полимерия. В данном случае речь идет об аддитивном (суммирующем) действии генов, каждый из которых оказывает свое (часто небольшое) влияние на признак. Именно кумулятивная полимерия формирует упомянутые выше генные сети, контролирующие значительную часть количественных признаков организма.

Среди генов, влияющих на количественный признак, могут оказаться один главный ген и ряд более слабых по сравнению с ним генов (полигены). Действие главного гена порой значительно превосходит таковое других генов, и контролируемый главным геном признак наследуется как менделевский (моногенный вариант наследования), а признаки, контролируемые полигенами, наследуются по полигенному варианту. Пример — наследование карликовости, обусловленной главным геном в случае ахондроплазии, тогда как в нормальной популяции рост человека определяется аддитивным действием полигенов.

МЕХАНИЗМЫ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ МЕЖДУ

ОТДЕЛЬНЫМ ГЕНОМ И ГЕНОТИПОМ

Экспрессивность и пенетрантность

Эти понятия впервые введены в 1926 г. Н.В. ТимофеевымРессовским и 0. Фогтом для описания варьирующего проявления признаков и контролирующих их генов. Экспрессивность есть степень выраженности (варьирования) одного и того же признака у разных лиц, имеющих ген, контролирующий данный признак. Наблюдается низкая и высокая экспрессивность. Рассмотрим, например, разную выраженность ринита (насморка) у трех разных больных (А, Б и С) с одним и тем же диагнозом 0РВИ. У больного А ринит выражен в легкой степени («шмыгание носом»), позволяющей в течение дня обходиться одним носовым платком; у больного Б ринит выражен в средней степени (ежедневно 2-3 носовых платка); у больного С — высокая степень выраженности ринита (5-6 носовых платков). Когда говорят об экспрессивности не отдельно взятого признака, а заболевания в целом, врачи часто оценивают состояние больного как удовлетворительное или средней степени тяжести, или как тяжелое,

т.е. в данном случае понятие экспрессивности аналогично понятию «тяжесть течения болезни».

Пенетрантность — это вероятность проявления одного и того же признака у разных лиц, имеющих ген, контролирующий данный признак. Пенетрантность измеряется в проценте лиц с определенным признаком от общего числа лиц, являющихся носителями гена, контролирующего данный признак. 0на бывает неполной или полной.

Примером заболевания с неполной пенетрантностью служит все тот же ринит при 0РВИ. Так, можно считать, что у больного А нет ринита (но есть другие признаки заболевания), тогда как у больных В и С ринит есть. Поэтому в данном случае пенетрантность ринита составляет 66,6%.

Другой тип зависимости действия гена от генотипа — эффект положения. 0ткрыл его А. Стертевант (1925). Суть эффекта — в изменении экспрессии гена при изменении занимаемого им положения (позиции) в хромосоме (в ряду нуклеотидных последовательностей).

По современным представлениям, эффект положения не связан с нарушением структуры гена: он и его промоторная область сохраняются как единица транскрипции. Следовательно, эффект положения — эпигеномное событие, определяемое тремя условиями:

• в промоторе происходит инициация транскрипции;

• регуляторные элементы (энхансеры и сайленсеры), содержащие сайты связывания факторов транскрипции, увеличивают специфичность транскрипционного комплекса на промоторе;

• организация хроматина в районе локуса способствует повышенной чувствительности к действию нуклеаз.

Уровень экспрессии зависит от местоположения гена в геноме: либо в районах конденсированного гетерохроматина, либо в районах

недеконденсированного хроматина (эухроматина), который деконденсирован в интерфазе, содержит большинство генов и реплицируется в начале S-фазы. В свою очередь, гетерохроматин конденсирован в течение всего клеточного цикла, реплицируется в конце S-фазы и содержит в основном повторяющиеся последовательности. Центромерные области хромосом состоят из структурного гетерохроматина или плотно конденсированного хроматина, содержащего повторяющие последовательности.

В связи с этими особенностями при формировании структурных перестроек хромосом их разрывы ведут к изменению положения генов, что сопровождается изменением их экспрессии (рис. 22). Доминантный ген А, оказавшийся вблизи места разрыва хромосомы, в большей степени утрачивает свое влияние, чем ген В, расположенный дальше от места разрыва. Иными словами, ослабление эффекта доминантного гена пропорционально расстоянию между ним и точкой разрыва хромосомы.

В других случаях хромосомная перестройка может:

• отделить транскрипционную единицу от регуляторного района, полностью нейтрализовав его влияние на ген (отсутствие энхансера снижает или устраняет транскрипцию в соответствующей ткани); в свою очередь, разделение гена и его сайленсера приведет к аномальному увеличению экспрессии;

• переместить ген в район энхансера другого гена, что вызовет неадекватную экспрессию (например, при лимфоме Беркитта транслокация перемещает ген c-myc под контроль энхансера иммуноглобина);

• переместить ген и его регуляторные последовательности в район другого гена, что снижает уровень экспрессии первого гена;

• вызвать мозаичный эффект положения (например, красный и белый цвет глаз у дрозофилы).

Рис. 22. Эффект положения в случае разрыва хромосомы:

С — центромера; р и q — короткое и длинное плечи хромосомы; Х — генный

локус; А и В — доминантные гены

Другой пример проявления эффекта положения — индивиды с группами крови по системе Rh. В частности, лица с генным комплексом CDE/cDe имеют те же гены, что и лица с генным комплексом cDe/CDE (где заглавная буква — доминантный ген, а прописная буква — рецессивный ген). Однако у первых много антигена Е и мало антигена С, а у вторых — наоборот, что объясняется неодинаковой локализацией генов С и Е — на одной хромосоме или на разных хромосомах соответственно.

Назовем еще ряд наследственных заболеваний, связанных с эффектом положения. Среди них:

• аниридия в результате делеции гена, расположенного в локусе

• голопрозэнцефалия — мутация в гене SSN (7q36);

• краниосиностоз Сатре-Котцен — мутация в гене TWIST (7p21);

• цефалополисиндактилия Грейга в результате мутации генаСLIЗ

• синдром Ригера — ген PITX2(4q25-q27);

• XY-реверсия пола — мутация в гене SRY (Xq).

Генокопирование и его причины

Один и тот же признак (группа признаков) бывает обусловлен разными генетическими причинами (или гетерогенностью). Такой эффект, по предложению немецкого генетика Х. Нахтхайма, получил в середине 40-х годов XX в. название генокопирования. Известны три группы причин генокопирования.

Причины первой группы объединяет гетерогенность за счет полилокусности, или действия разных генов, расположенных в разных локусах на разных хромосомах. Например, среди наследственных болезней обмена сложных сахаров — глюкозоаминогликанов выделены 19 типов (подтипов) мукополисахаридозов. Все типы харак-

теризуются дефектами разных ферментов, но проявляются одной и той же (либо сходной) симптоматикой гаргоилического дисморфизма или фенотипа звонаря Квазимодо — главного героя романа «Собор Парижской Богоматери» классика французской литературы Виктора Гюго. Схожий фенотип нередко наблюдается и при муколипидозах (нарушениях обмена липидов).

Другой пример полилокусности — фенилкетонурия. Сейчас выделены не только ее классический тип, обусловленный дефицитом фенилаланин-4-гидроксилазы (12q24.2), но и три атипичные формы: одна вызвана дефицитом дигидроптеридинредуктазы (4р15.1), а еще две — дефицитом ферментов пирувоилтетрагидроптерин-синтетазы и тетрагидробиоптерина (соответствующие гены пока не определены).

Дополнительные примеры полилокусности: гликогенозы (10 генокопий), синдром Эллерса-Данлоса (8), нейрофибраматоз Реклингаузена (6), врожденный гипотиреоз (5), гемолитическая анемия (5), болезнь Альцгеймера (5), синдром Барде-Бидля (3), рак грудной железы (2).

Причины второй группы объединяет внутрилокусная гетерогенность. Она обусловлена либо множественным аллелизмом (см. главу 2), либо наличием генетических компаундов, или двойных гетерозигот, имеющих два одинаковых патологических аллеля в идентичных локусах гомологичных хромосом. Пример последнего — гетерозиготная бета-талассемия (11р15.5), формирующаяся в результате делеций двух генов, кодирующих бета-цепи глобинов, что ведет к повышенному содержанию гемоглобина HbA2 и повышенному (или нормальному) уровню гемоглобина HbF.

Причины третьей группы объединяет гетерогенность за счет мутаций в разных точках одного и того же гена. Пример — муковисцидоз (7q31-q32), развивающийся из-за наличия почти 1000 точковых мутаций в гене, отвечающем за болезнь. При общей длине гена муковисцидоза (250 тыс. н.п.) в нем предполагается обнаружить до 5000 таких мутаций. Данный ген кодирует белок, ответственный за трансмембранный перенос ионов хлора, что ведет к увеличению вязкости секрета экзокринных желез (потовых, слюнных, подъязычных и др.) и закупорке их протоков.

Другой пример — классическая фенилкетонурия, обусловленная наличием 50 точковых мутаций в гене, кодирующем фенилаланин-4- гидроксилазу (12q24.2); всего при этой болезни предполагается обнаружить более 500 точковых мутаций гена. Большинство их возникает

из-за полиморфизма по длине рестрикционных фрагментов (RFLP) или по числу тандемных повторов (VNTP). Установлено: главная мутация гена фенилкетонурии в славянских популяциях — R408 W/

Вышеупомянутая неоднозначность характера связей между генами и признаками выражается также в эффекте плейотропии или плейотропного действия, когда один ген вызывает формирование целого ряда признаков.

Например, ген аутосомно-рецессивной атаксии-телеангиэктазии, или синдрома Луи-Бар (11q23.2) ответственен за одновременное поражение не менее шести систем организма (нервная и иммунная системы, кожные покровы, слизистые оболочки органов дыхания и желудочно-кишечного тракта, а также конъюнктива глаз).

Другие примеры: ген синдрома Барде-Бидля (16q21) обусловливает слабоумие, полидактилию, ожирение, пигментную дегенерацию сетчатки; ген анемии Фанкони (20q13.2-13.3), контролирующий активность топоизомеразы I, вызывает анемию, тромбоцитопению, лейкопению, микроцефалию, аплазию лучевой кости, гипоплазию пястной кости I пальца, пороки развития сердца и почек, гипоспадию, пигментные пятна кожи, повышенную ломкость хромосом.

Выделяют первичную и вторичную плейотропию. Первичная плейотропия обусловлена биохимическими механизмами действия мутантного белка-фермента (например, недостаточностью фенилаланин-4-гидроксилазы при фенилкетонурии).

Вторичная плейотропия обусловлена осложнениями патологического процесса, развившегося в результате первичной плейотропии. Например, за счет усиленного кроветворения и гемосидероза паренхиматозных органов у больного с талассемией возникают утолщение костей черепа и гепатолиенальный синдром.

Точковые мутации одного гена могут обусловить развитие не только одного, но и разных симптомокомплексов. Во втором случае играют роль аллельные серии одного и того же гена. Например, мутации гена адренорецептора, сцепленного с Х-хромосомой, становятся причиной болезни Кеннеди, если они захватывают область тринуклеотидных повторов в экзоне 1, но способны привести к син-

дрому Морриса или тестикулярной феминизации (фенотипически — девочка, генотипически — мальчик, т.е. наличие женского фенотипа при мужском кариотипе), если захватывают другие нуклеотидные последовательности данного гена (мутация в андрогенсвязывающем домене).

Другим примером гетерогенности по типу аллельной серии служат точковые мутации гена рецептора тирозинкиназы — RET, вызывающие четыре наследственные болезни: семейную медуллярную карциному щитовидной железы, болезнь Гиршпрунга, множественную эндокринную неоплазию двух типов — 2А (МЭН2А) и 2В (МЭН2В).

Хотя описываемый феномен открыт относительно недавно, уже известно более 100 моногенных болезней, обусловленных мутациями одного гена по типу аллельной серии. Их причинами служат:

• разные последовательности нуклеотидов (разные точки гена), контролирующие функционально разные домены белка;

• наличие в одном и том же гене модифицирующего мутантного аллеля (аллельный полиморфизм);

• воздействие генетического окружения на проявление мутантного аллеля (в том числе взаимодействие мутантного аллеля с аллелями одного или нескольких генов-модификаторов).

Фенокопирование — это копирование симптомокомплекса ненаследственной болезни (сформировавшейся под действием факторов среды) как симптомокомплекса наследственной генетической болезни.

Например, симптоматика эндемического зоба соответствует симптоматике врожденного гипотиреоза, но в первом случае причина — дефицит (либо полное отсутствие) неорганического йода в питьевой воде и продуктах питания (т.е. имеет место фенокопирование), а во втором — различные генетические факторы (т.е. имеет место генокопирование).

Другой пример генокопирования и фенокопирования симптоматики — слепота. Известно, что зрение контролируется группой генов (генная сеть), взаимодействующих друг с другом в ходе онтогенеза и обеспечивающих развитие и поддержание функционирования глаз и головного мозга. Разные причины нарушения целостности этой системы способны обусловить один и тот же результат (слепоту).

Так, вследствие генокопирования слепота может развиться из-за дефектов хрусталика, определяемых одними генами, дефектов сетчатки, определяемых другими генами, и дефектов роговицы, определяемых третьими генами.

Вследствие же фенокопирования за счет экзогенного влияния среды слепота может развиться из-за несоблюдения нормативов освещенности жилых и производственных помещений или в результате глазного травматизма.

Статья написана по материалам сайтов: bono-esse.ru, pidruchniki.com, vmede.org.

»

Помогла статья? Оцените её
1 Star2 Stars3 Stars4 Stars5 Stars
Загрузка...
Добавить комментарий

Adblock detector