+7 (499) 322-30-47  Москва

+7 (812) 385-59-71  Санкт-Петербург

8 (800) 222-34-18  Остальные регионы

Бесплатная консультация с юристом!

Аутосомно рецессивный тип наследования родословная 2019 год

Примеры:фенилкетонурия, адреногенитальный синдром, кожно-глазной альбинизм, галактоземия, гликогенозы, гиперлипопротеинемии, муковисцидоз. Родословная с аутосомно-рецессивным типом наследования (муковисцидоз в 4 поколениях) представлена на рис. 3-1Б. Особенности наследования:❖ родители больного, как правило, здоровы; заболевание может обнаруживаться у других родственников (например, у двоюродных или троюродных братьев/сестёр больного);

❖ однообразные проявления болезни (в связи с высокой пенетрантностью); ❖ симптомы болезни обычно выявляются уже в детском возрасте; ❖ частота патологии у лиц мужского и женского пола равная; ❖ в родословной патология проявляется по горизонтали, часто у сибсов; ❖ заболевание отсутствует у единокровных (дети одного отца от разных матерей) и единоутробных (дети одной матери от разных отцов) братьев и сестёр; ❖ появление аутосомно-рецессивной патологии более вероятно при кровнородственных браках за счёт большей вероятности встречи двух супругов, гетерозиготных по одному и тому же патологическому аллелю, полученному от их общего предка.

Сцепленное с хромосомой X доминантное наследование

Примеры:одна из форм гипофосфатемии — витамин D-резистент- ный рахит, болезнь Шарко-Мари-Тута X-сцепленная доминантная, рото-лице-пальцевой синдром типа I. Родословная с доминантным X-сцепленным типом наследования витамин D-резистентного рахита в четырёх поколениях представлена на рис. 3-1В.Особенности наследования:❖ поражение лиц мужского и женского пола;

❖ у мужчин более тяжёлое течение заболевания; ❖ передача больным мужчиной патологического аллеля только дочерям, но не сыновьям (сыновья получают от отца хромосому Y); ❖ передача больной женщиной заболевания и сыновьям, и дочерям с равной вероятностью.

Сцепленное с хромосомой X рецессивное наследование

Примеры заболеваний:гемофилия A, гемофилия B, дальтонизм, мышечная дистрофия Дюшенна-Беккера, болезнь Хантера (мукопо-

лисахаридоз типа II), гипогаммаглобулинемия брутоновского типа. Родословная с рецессивным X-сцепленным типом наследования (гемофилия A в 4 поколениях) представлена на рис. 3-1Г. Признаки заболевания:❖ больные рождаются в браке фенотипически здоровых родителей; ❖ заболевание наблюдается исключительно у лиц мужского пола; ❖ матери больных — облигатные носительницы патологического гена; ❖ сын никогда не наследует заболевание от отца;

❖ у носительницы мутантного гена вероятность рождения больного ребёнка равна 25% (50% родившихся мальчиков — больные).

Голандрический, или сцепленный с хромосомой Y, тип наследования

Примеры:гипертрихоз ушных раковин, избыточный рост волос на средних фалангах пальцев кистей, азооспермия.

Особенности наследования:❖ передача признака от отца всем сыновьям (только сыновьям, дочери никогда не наследуют признак от отца);

❖ «вертикальный» характер наследования признака; ❖ вероятность наследования для лиц мужского пола равна 100%;

Митохондриальное наследование

Примеры заболеваний(«митохондриальные болезни»): атрофия зрительного нерва Лебера, синдромы Лея (митохондриальная миоэнцефалопатия), MERRF (миоклоническая эпилепсия), кардиомиопатия дилатационная семейная.

Особенности наследования:❖ наличие патологии у всех детей больной матери; ❖ рождение здоровых детей у больного отца и здоровой матери (объясняется тем, что митохондриальные гены наследуются от матери).

ХРОМОСОМНЫЕ БОЛЕЗНИ

Хромосомные болезни выявляются у новорождённых с частотой около 6:1000. Инициальное звено патогенеза — геномная или хромосомная мутация. Тяжесть нарушений обычно прямо коррелирует со степенью хромосомного дисбаланса: чем больше хромосомного материала вовлечено в аберрацию, тем раньше проявляется хромосомный дисбаланс в онтогенезе и тем значительнее нарушения физического и психического развития индивида.

Особенности:❖ большинство геномных мутаций (полиплоидии, трисомии по крупным хромосомам [рис. 3-2], моносомии по аутосомам) летальны; ❖ мутации в гаметах приводят к развитию так называемых полных форм хромосомных болезней, когда изменения кариотипа выявляются во всех клетках организма; ❖ мутации в соматических клетках на ранних этапах эмбриогенеза приводят к развитию мозаи-

Рис. 3-2. Характеристика наиболее частых аутосомных трисомий[по 4].

цизма: часть клеток организма имеет нормальный кариотип, а другая часть — аномальный.

Аномалии половых хромосом.Нарушение расхождения половых хромосом приводит к образованию аномальных гамет: у женщин — XX и 0 (в последнем случае гамета не содержит половых хромосом); у мужчин — XY и 0. При слиянии половых клеток в подобных случаях возникают количественные нарушения половых хромосом. При болезнях, вызванных дефицитом или избытком Х хромосом, нередко наблюдается мозаицизм.

Синдром Кляйнфелтера:Частота:2-2,5 на 1000 новорождённых мальчиков. ❖Кариотип:разнообразные цитогенетические варианты (47,XXY; 48,XXXY; 49,XXXXY и др.), но чаще встречается вариант 47,XXY. ❖ Проявления:высокий рост, непропорционально длинные конечности, отложение жира по женскому типу, евнухоидное телосложение, скудное оволосение, гинекомастия, гипогенитализм, бесплодие (в результате нарушения сперматогенеза, снижения продукции тестостерона и увеличения продукции женских половых гормонов), снижение интеллекта (чем больше в кариотипе добавочных хромосом, тем более выражено). ❖Лечениемужскими половыми гормонами направлено на коррекцию вторичных половых признаков, но и после терапии больные остаются бесплодными.

Трисомия X— наиболее частый синдром из группы полисомий X; частота 1:1000 новорождённых девочек, кариотип47,XXX; пол —

женский, фенотип женский; как правило, физическое и психическое развитие у женщин с этим синдромом не имеет отклонений от нормы.

Синдром Шерешевского-Тёрнера.Частотасиндрома: 1:3000 но- ворождённых девочек ❖ Кариотип:45,Х0, но встречаются и другие варианты. ❖ Проявления:низкий рост, короткая шея с избытком кожи или крыловидной складкой, широкая, часто деформированная грудная клетка, деформация локтевых суставов, недоразвитие первичных и вторичных половых признаков, бесплодие. ❖ Раннее лечениеженскими половыми гормонами может оказаться эффективным.

Основные типы наследования и характерные для них родословные

Зная теоретические основы закономерностей наследования, можно относительно легко определить тип наследования изучаемого признака и генотипы многих членов родословной в простых типичных случаях.

У людей известны следующие основные типы наследования:

1) аутосомно-доминантное наследование;

2) аутосомно-рецессивное наследование;

3) доминантное сцепленное с Х-хромосомой наследование;

4) рецессивное сцепленное с Х-хромосомой наследование;

5) сцепленное с Y-хромосомой, или голандрическое, наследование;

6) частично сцепленное с полом наследование: аллели изучаемого гена находятся в гомологичных друг другу участках Х-хромосомы и Y-хромосомы;

7) цитоплазматическое наследование: изучаемые гены находятся в ДНК митохондрий;

8) аутосомное наследование, зависимое от пола: аутосомные гены по-разному проявляются в фенотипе у женщин и мужчин;

9) аутосомное наследование, ограниченное полом: изучаемый признак формируется только у особей одного пола.

На рис. 4 представлены графические изображения нескольких родословных с разными типами ядерного наследования.

Рис. 4. Графические изображения родословных при разных типах ядерного наследования изучаемого признака.

А – аутосомно-рецессивный тип наследования;

генотип пробанда — аа;

Б – доминантный, сцепленный с Х-хромосомой тип наследования; генотип пробанда — Х А Y;

В – аутосомно-доминантный тип наследования; генотип пробанда — Аа;

Г – сцепленный с Y-хромосомой, или голандрический, тип наследования;

генотип пробанда — ХY А (или ХY а )

Д – рецессивный, сцепленный с Х-хромосомой тип наследования; генотип пробанда — Х а Y;

Специалисты, составляя и анализируя родословные, всегда учитывают следующий факт. Если в родословной один и тот же признак (или болезнь) встречается несколько раз, то можно думать о наследственной природе изучаемого признака (или болезни). Но прежде всего необходимо исключить возможность фенокопии. Так, например, частая встречаемость признака может быть связана со следующими причинами:

  • один и тот же патогенный фактор мог действовать на женщину во время всех ее беременностей;
  • одни и те же профессиональные вредности или факторы внешней среды могли действовать на многих членов семьи и привести к развитию у них одной и той же болезни.

4. Критерии основных типов ядерного наследования

Для успешного определения типа наследования в конкретной родословной, необходимо знать характерные особенности, которыми обладает родословная каждого из основных типов наследования. Эти особенности обусловлены расположением генов в хромосомах и особенностями взаимодействия между их аллелями.

Существуют следующие критерии основных типов ядерного наследования.

А) Аутосомно-рецессивное наследование:

1.
признак встречается относительно редко, не в каждом поколении;

2.
если признак имеется у обоих родителей, то этот признак имеют все их дети;

3.
признак встречается и у детей, родители которых не имеют изучаемого признака;

4.
мужчины и женщины с изучаемым признаком встречаются с приблизительно одинаковой частотой.

Б) Аутосомно-доминантное наследование:

1.
признак встречается часто, в каждом поколении;

2.
признак встречается у детей, у которых хотя бы один из родителей имеет изучаемый признак;

3) мужчины и женщины с изучаемым признаком встречаются с приблизительно одинаковой частотой.

В) Сцепленное с Y-хромосомой, или голандрическое, наследование:

1) признак встречается часто, в каждом поколении;

2) признак встречается только у мужчин;

3) признак передается по мужской линии: от отца к сыну и т.д.

Г) Рецессивное сцепленное с Х-хромосомой наследование:

1) признак встречается относительно редко, не в каждом поколении;

2) признак встречается преимущественно у мужчин, причем у их отцов признак обычно отсутствует, но имеется у дедов (прадедов) по материнской линии;

3) у женщин признак встречается только тогда, когда он имеется и у их отца.

Д) Доминантное сцепленное с Х-хромосомой наследование:

1.
признак встречается часто, в каждом поколении;

2.
признак встречается у детей, у которых хотя бы один из родителей имеет изучаемый признак;

3.
признак встречается и у мужчин, и у женщин, но женщин с таким признаком приблизительно в два раза больше, чем мужчин;

4) если изучаемый признак имеет мужчина, то все его дочери будут иметь этот признак, а у всех его сыновей этот признак будет отсутствовать.

В конкретной семье соотношение индивидуумов с изучаемым признаком и без признака может значительно отличаться от теоретически ожидаемых соотношений, характерных для определенного типа наследования. Это объясняется главным образом случайным характером распределения хромосом в процессе гаметогенеза. Тем не менее, характер родословной, особенности передачи признака (заболевания) из поколения в поколение, соответствие родословной критериям наследования того или иного типа позволяют сделать определенный вывод о типе наследования признака (патологии) в конкретной семье.

Установление типа наследования заболевания часто является решающим в постановке правильного диагноза и, следовательно, в выборе эффективного лечения, проведении адекватных профилактических мероприятий и даче оправданных медико-генетических рекомендаций.

5. Содержание учебных задач по анализу родословных
В большинстве типовых учебных задач по анализу родословных бывает необходимо выполнить следующую последовательность действий:

1.
по словесному описанию составить графическое изображение родословной;

2.
определить тип наследования изучаемого признака (или болезни);

3.
определить генотип пробанда;

4.
рассчитать вероятность рождения у пробанда ребенка с тем или иным альтернативным проявлением изучаемого признака.

В качестве примера приведем результат генеалогического анализа родословной мужчины, страдающего гемофилией.

Легенда (словесное описание родословной).

Пробанд – мужчина, страдающий гемофилией. Две его старшие сестры, его младший брат и его родители имеют нормальную свертываемость крови. Два младших брата матери страдают гемофилией, а две ее младшие сестры здоровы. У ее первой сестры муж и сын здоровы. Бабушка и дедушка пробанда со стороны матери имели нормальную свертываемость крови.

Чему равна вероятность рождения у пробанда здорового ребенка в браке со здоровой женщиной, в генотипе которой нет патологических аллелей?

Графическое изображение родословной.

Рис. 5. Графическое изображение родословной с рецессивным сцепленным с Х-хромосомой типом наследования признака.
Тип наследования гемофилии в родословной пробанда: рецессивный, сцепленный с Х-хромосомой.

Генотип пробанда: Х а Y.

Вероятность рождения здорового ребенка в браке пробанда с генотипически здоровой женщиной равна 100 %.
6. Рекомендации по определению типа наследования признака.
Для определения типа наследования признака рекомендуют придерживаться следующей последовательности действий:

1.
Определите, доминантным или рецессивным является изучаемый признак.

Если люди с изучаемым признаком встречаются в родословной редко, не в каждом поколении, и если признак встречается у человека, родители которого не имеют изучаемого признака, то можно думать, что изучаемый признак является рецессивным.

Если, наоборот, люди с изучаемым признаком встречаются в родословной часто, в каждом поколении, и если дети с таким признаком рождаются в тех семьях, где хотя бы один из родителей имеет данный признак, то можно думать, что изучаемый признак является доминантным.

2.
Определите, в аутосоме или в половой хромосоме находится ген, обусловливающий формирование изучаемого признака.

Если особи разного пола, имеющие изучаемый признак, встречаются приблизительно с одинаковой частотой, например, одинаково часто или одинаково редко, то можно думать, что изучаемый признак являетсяаутосомным, то есть обусловливающий его ген расположен в аутосоме.

Если особи разного пола, имеющие изучаемый признак, встречаются с разной частотой вплоть до отсутствия признака у представителей одного пола, то можно думать, что изучаемый признак сцеплен с полом: обусловливающий его ген расположен в половой хромосоме. Анализ передачи такого гена из поколения в поколение позволяет определить, в какой именно половой хромосоме – Х или Y — расположен этот ген.

3.
Если ген находится в половой хромосоме, то определите: в какой именно половой хромосоме – Х или Y – находится ген, обусловливающий формирование изучаемого признака. При этом возможны следующие варианты:

а) Если признак встречается только у особей мужского пола и передается только от отца сыну, то можно думать, что изучаемый ген находится в Y-хромосоме.

б) Если в конкретной родословной рецессивный признак встречается только у особей мужского пола, у отцов которых данный признак отсутствует, но имеется у дедов или прадедов по материнской линии, то можно думать, что рецессивный аллель, обусловливающий развитие изучаемого признака, расположен в Х-хромосоме.

в) Если среди особей с доминантным признаком особи женского пола встречаются приблизительно в два раза чаще, чем особи мужского пола, и у мужчины с доминантным признаком все дочери тоже имеют этот признак, а у всех его сыновей этот признак отсутствует, то можно думать, что доминантный аллель, обусловливающий развитие изучаемого признака, расположен в Х-хромосоме.

4.
Установив тип наследования изучаемого признака, проверьте: обладает ли анализируемая родословная теми признаками, которые характерны для выбранного вами типа наследования. Затем убедитесь, что родословная не обладает комплексом признаков, характерных для других типов наследования.

В качестве примера приведем последовательность рассуждений при определении типа ядерного наследования признака в следующей родословной.

Рис. 6. Графическое изображение родословной.

1.
Люди с изучаемым признаком встречаются часто, в каждом поколении; человек, имеющий изучаемый признак, рождается в семье, где обязательно хотя бы один из родителей имеет изучаемый признак. Поэтому можно сделать первый предварительный вывод: изучаемый признак является доминантным.

2.
В родословной 6 женщин и 5 мужчин имеют изучаемый признак. Можно считать, что изучаемый признак с приблизительно равной частотой встречается и среди мужчин, и среди женщин. Это характерно для признаков, гены которых расположены не в половых хромосомах, а в аутосомах. Поэтому можно сделать второй предварительный вывод: изучаемый признак является аутосомным.

3.
Таким образом, по основным особенностям наследование изучаемого признака в этой родословной можно отнести к аутосомно-доминантному типу. Кроме того, эта родословная не обладает набором особенностей, характерных для других типов наследования.

Однако окончательный вывод можно сделать, только определив генотипы всех членов родословной и убедившись в том, что только при аутосомно-доминантном типе наследования возможны такая передача гена, обусловливающего развитие изучаемого признака, и такая закономерность формирования у них изучаемого признака, которые отражаются в анализируемой родословной.

Несмотря на кажущуюся простоту, определение типа наследования в конкретной родословной реального человека всегда является серьезной генетической задачей, которую часто может решить только врач-генетик.

Определив тип наследования изучаемого признака, можно легко выяснить генотип пробанда и сделать прогноз о его вероятном потомстве.

7. Определение генотипа пробанда.
При определении генотипа пробанда необходимо знать основные закономерности наследования генов и хромосом и помнить, что ребенок может иметь в своем генотипе только те гены, которые были у его родителей и которые он в ходе оплодотворения получил от них в составе половых клеток.

Определяя генотип пробанда, мы фактически решаем простейшую генетическую задачу на моногибридное скрещивание, где информация о признаках у тех или иных членов семьи представлена не в виде текста, а в виде графического изображения. Например, для фрагмента родословной, изображенного на рис. 4 и содержащего графические изображения членов семьи пробанда, такой текст будет иметь следующий вид: “Для изучаемого признака характерен рецессивный сцепленный с Х-хромосомой тип наследования. Мальчик имеет изучаемый признак, а у его родителей, двух старших сестер и младшего брата изучаемый признак отсутствует. Каков генотип мальчика?” Поэтому при определении генотипа пробанда необходимо придерживаться той последовательности действий, которую рекомендуют при решении типовых генетических задач.

Это интересно:  Наследование внуков по праву представления 2019 год

Во избежание ошибки в определении генотипа пробанда мы рекомендуем определять не только генотип пробанда, но и генотипы всех членов родословной. В этом случае рекомендуется придерживаться следующей последовательности действий.

1.
Рядом с графическим изображением родословной напишите название альтернативных признаков и обусловливающие их аллели, то есть изобразите видоизмененную таблицу “Признак — ген”.

2.
Учитывая парность хромосом, парность аллелей изучаемого аутосомного гена и особенности расположения генов в половых хромосомах, запишите будущий генотип, используя точки для обозначения аллелей. Предварительная запись генотипа будет иметь следующий вид:

— для аутосомного наследования: . . ;

— для сцепленного с Х-хромосомой наследования: Х . Х . и Х . Y;

— для сцепленного с Y-хромосомой наследования: Х Х и Х Y . .

2. Тем членам родословной, которые имеют изучаемый признак, поставьте вместо точки соответствующее обозначение аллеля гена – строчную или заглавную букву:

— для аутосомного и сцепленного с Х-хромосомой доминантного наследования: один аллель А;

— для аутосомно-рецессивного наследования: два аллеля а;

— для рецессивного сцепленного с Х-хромосомой наследования: Х а Х а и Х а Y;

— для сцепленного с Y-хромосомой наследования можно использовать любое изображение буквы.

3. Соответствующее обозначение аллеля гена поставьте вместо точки тем членам родословной, у которых изучаемый признак отсутствует:

— для аутосомно-доминантного наследования: два аллеля а;

— для аутосомного и сцепленного с Х-хромосомой рецессивного наследования: один аллель А;

— для доминантного сцепленного с Х-хромосомой наследования: Х а Х а и Х а Y;

— для сцепленного с Y-хромосомой наследования следует использовать изображение буквы, отличное от используемого для обозначения генотипа особи с изучаемым признаком.

4. Определите аллели в тех генотипах, которые нельзя определить по личному фенотипу особи, но можно определить по генотипу ее родителей или детей. При этом необходимо учитывать, что в генотипе особи могут быть только те аллели, которые были в генотипе его родителей. Например, если при аутосомно-рецессивном типе наследования женщина не имеет изучаемого признака, но этот признак был у ее отца, то генотип этой женщины будет содержать рецессивный аллель а и будет иметь вид Аа. Аллель А мы нашли по фенотипу женщины, а аллель а – по генотипу ее отца. Укажите стрелкой направление передачи найденного аллеля от родителя к ребенку.

В качестве примера рассмотрим последовательность рассуждений при определении генотипа пробанда в родословной, фрагмент которой имеет следующий вид:

Тип наследования признака – рецессивный сцепленный с Х-хромосомой.
Для обозначения гена, обусловливающего развитие изучаемого и альтернативного ему признака, возьмем одну букву алфавита, например, букву “А”. Если символ “А” будет обозначать название гена, то символ А будет обозначать доминантный аллель этого гена, а символ а – рецессивный аллель гена “А”. Поскольку по условию задачи изучаемый ген находится в Х-хромосоме, то аллели этого гена необходимо записывать с Х-хромосомой.

Учитывая вышесказанное, рядом с фрагментом родословной напишем названия альтернативных признаков с указанием обусловливающих их аллелей гена “А”.

Рядом с графическим изображением каждого члена родословной напишем его половые хромосомы, учитывая пол человека и ставя точку (.) на том месте, где в последующем будет написано обозначение аллеля гена. После этого фрагмент родословной приобретает следующий вид.

Поместим рецессивный аллель а в обозначение генотипа члена родословной, имеющего изучаемый признак. После этого фрагмент родословной приобретает следующий вид.

Поместим доминантный аллель А в обозначение генотипов членов родословной, не имеющих изучаемый признак, после чего фрагмент родословной приобретает следующий вид.

Мать пробанда имеет в своем генотипе рецессивный аллель а, поскольку только она могла передать пробанду имеющийся в его Х-хромосоме рецессивный аллель а (от отца пробанд получил Y-хромосому). Нарисуем стрелку от генотипа матери пробанда к генотипу пробанда, обозначая таким образом направление передачи рецессивного аллеля а. Сестры пробанда могут иметь генотип Х А Х А или Х А Х а , так как аллель А они получили от отца вместе с его Х-хромосомой, а от матери могут получить или аллель А, или аллель а с той или иной ее Х-хромосомой. Напишем под генотипами сестер пробанда их возможные генотипы, после чего фрагмент родословной приобретает следующий вид.

Таким образом, мы нашли, что генотип пробанда – Х а Y, и убедились, что действительно имеем дело с родословной, для которой характерен рецессивный сцепленный с Х-хромосомой тип наследования признака.
8. Расчет вероятности рождения у пробанда ребенка с тем или иным альтернативным проявлением признака.
Важнейшим этапом генеалогического метода является прогнозирование потомства пробанда. В простейших случаях оно заключается в вычислении вероятности рождения у пробанда ребенка с тем или иным альтернативным проявлением признака.

Вероятность рождения ребенка с тем или иным альтернативным признаком определяется как доля детей с эти признаком среди потомков, имеющих все фенотипы, которые только возможны у детей анализируемой родительской пары. Например, при таком ожидаемом расщеплении (соотношении) потомства по фенотипу, как 3 больные : 1 здоровые, вероятность рождения больного ребенка будет равна ¾, а вероятность рождения здорового ребенка – ¼.

Расчет вероятности рождения ребенка с тем или иным признаком рекомендуется производить в следующей последовательности:

1.
Напишите генотипы родителей.

2.
Напишите типы гамет, которые производят родители.

3.
Напишите расщепление (соотношение) потомков F1 по генотипу и фенотипу.

4.
Рассчитайте вероятность рождения ребенка с интересующим вас фенотипом (признаком).

На следующем примере познакомьтесь с итоговой записью расчета вероятности рождения ребенка у родителей с известными генотипами.
Пример.

Аутосомно рецессивный тип наследования родословная

Тщательно собрав данные о родословной, уточнив необходимые сведения о больных и обследовав нужных членов семьи, можно приступить к анализу родословной. При этом необходимо:

  1. установить, является ли данный признак или заболевание единичным в семье или имеется несколько случаев данной патологии (семейный характер);
  2. выделить лиц, подозрительных в отношении данного заболевания, и составить план их обследования и уточнения диагноза;
  3. определить тип наследования и выяснить, по какой линии — материнской или отцовской — идет передача заболевания;
  4. выявить лиц, нуждающихся в медико-генетическом консультировании, определить клинический прогноз для пробанда и его больных родственников с учетом особенностей заболевания и его генетической характеристики;
  5. разработать план лечения и профилактики, принимая во внимание индивидуальные и семейные особенности заболевания.

При анализе родословной врач может встретиться с генными и хромосомными болезнями, болезнями, в развитии которых участвуют как генетические, так и средовые факторы, «неизвестными» заболеваниями.

В связи с этим необходимо напомнить определение некоторых понятий и термины генетики, прежде всего «признак» и «ген». Понятие «признак» трактуется в генетике широко. Оно обозначает любые морфологические, физиологические, биохимические, патологические и другие свойства, процессы, реакции, в отношении которых существуют видовые, популяционные или индивидуальные различия между людьми. Вариации признаков обусловлены как генетическими, так и средовыми факторами. Термином «ген» называют элементарную единицу наследственности, контролирующую развитие отдельного наследственного признака. Со времени работ Менделя о свойствах генов судят по их действию — передаче наследственных признаков от родителей детям. Для удобства анализа родословных гены обозначают буквами латинского алфавита.

Передача признаков в нисходящем ряду поколений свидетельствует о высокой стабильности генов. Однако в отдельных случаях происходит изменение гена, называемое генной мутацией. При мутации ген превращается в свой аллель. Аллели представляют собой видоизменения или, по образному выражению Н. П. Дубинина, «изотопы» одного и того же гена. Аллели контролируют альтернативные вариации того же признака. Их принято обозначать одной и той же буквой, но в разном написании. Например, обозначив ген пигментации буквой В, аллельный ему ген отсутствия пигмента в волосах обозначают буквой b, показывая тем самым, что ген b является результатом мутации гена В. Если в популяции данный ген мутировал несколько раз, то образуется серия видоизменений исходного гена, состоящая из нескольких аллелей. Примером может служить ген J, контролирующий группы крови. Его аллель J A контролирует синтез антигена А, аллель J B — антигена В, а аллель J b — отсутствие этих антигенов в эритроцитах. То же относится к генам, обусловливающим наследственные болезни. Например, ген глухоты s является аллелем гена нормального слуха S, а ген гемофилии h — аллелем гена нормального свертывания крови Н.

Развитие молекулярной генетики привело к открытию тонкого химического строения гена и механизма его действия. В химическом отношении ген является участком гигантской молекулы дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Ее основные свойства: высокая стабильность строения, способность к самовоспроизведению и программированию биосинтеза специфических белков. Первичное действие каждого гена заключается в том, что он служит матрицей для синтеза одного определенного белка. Например, упоминавшийся выше ген пигментации В является матрицей для синтеза окислительного фермента, катализирующего превращение бесцветного хромогена (производное тирозина) в черный пигмент меланин. При мутации гена В возникает его аллель b, программирующий синтез измененного белка, который не обладает ферментными свойствами. У людей с геном b меланин не образуется, их кожа и волосы остаются бесцветными. Аналогично этому ген Н программирует синтез антигемофильного глобулина — белка, необходимого для нормального свертывания крови. Аллель этого гена h программирует синтез измененного белка, что приводит к патологии — гемофилии.

B состав каждого гена наряду с участком, программирующим биосинтез белка (экзон), входит участок, который выполняет регуляторные функции (интрон). Значение интрона выяснено еще не полностью. Однако очевидно, что он играет определенную роль в экспрессии гена, реализации его действия в клетке.

Прогресс цитогенетики дал возможность изучить свойства генов на клеточном уровне. Установлено, что гены локализованы в хромосомах и каждый из них занимает в ней строго определенное место — локус. При этом в данном локусе может быть только один из аллелей определенного гена, например, либо В, либо b, но не другие гены, которые находятся или в другом локусе той же хромосомы, или в иной хромосоме. Следовательно, каждая хромосома отличается от других не только формой и строением, но, что важнее, локализованными в ней блоками генов. Полный одиночный комплект генов, обусловливающих всю совокупность наследственных признаков, содержится в гаплоидном наборе хромосом и называется геномом. Такой комплект генов присутствует в гаметах — спермиях и яйцеклетках. В оплодотворенном яйце (зиготе) и во всех соматических клетках имеется двойной набор хромосом и, следовательно, двойной комплект генов, один из которых получен через яйцеклетку матери, а второй — через спермий отца. Это относится ко всем генам, локализованным в аутосомах (в отличие от генов половых хромосом, о которых будет сказано ниже).

Организмы, имеющие в диплоидном (двойном) наборе два одинаковых аллеля данного гена (например ВВ или bb), называются гомозиготными, а при различных аллелях (Вb)-гетерозиготными. У гетерозигот аллели могут взаимодействовать различным образом. Обычно один из них доминирует (преобладает) над другим — рецессивным аллелем, который у гетерозигот не проявляет своего действия.

Рассмотрим основные типы наследования моногенных болезней.

Aутосомно-доминантный тип наследования

В связи с тем что доминантные гены, детерминирующие развитие заболевания, в гомозиготном состоянии являются, как правило, летальными, все браки между больными и здоровыми членами семьи относятся к типу Аа X аа, где А — доминантный ген, определяющий развитие наследственного заболевания, а — рецессивный ген. Родословная при этом имеет следующие характерные признаки.

  1. Каждый больной член семьи обычно имеет больного родителя.
  2. Заболевание передается из поколения в поколение; больные есть в каждом поколении.
  3. У здоровых родителей дети будут здоровы.
  4. Заболеть могут и мужчины, и женщины в равной степени, поскольку ген локализуется в аутосоме.
  5. Вероятность рождения больного ребенка, если болен один из родителей, равна 50 %.

На рис. 3 изображена родословная семьи, «пораженной» брахидактилией. Аномалия наблюдается в каждом поколении. От браков, где один из супругов имеет укороченные пальцы, а второй — нормальные, рождаются дети с аномалией. Это один из признаков доминантного наследования. Второй признак, подтверждающий доминантность гена, состоит в том, что от браков, в которых оба родителя имеют нормальное строение кисти (один брак во II поколении, четыре брака в III поколении), детей с брахидактилией нет. Аномалия в одинаковой степени имеется и у мужчины, и у женщины.

Указанные выше признаки характерны лишь для случаев «классического» аутосомно-доминантного типа наследования. Однако в практике нередки случаи, когда носители доминантного гена остаются фенотипически здоровыми или же заболевание у них носит стертый характер. В результате вид родословной изменяется и появляются пропуски поколений. В родословной семьи, изображенной на рис. 4, заболевание (хорея Гентингтона) прослеживается в каждом поколении. От браков, в которых один из супругов болен, а другой здоров, рождаются дети с этой аномалией. Это признаки аутосомно-доминантного типа наследования. Однако во II поколении от брака между здоровыми родителями появляется сын с патологией. Предположение о повторном возникновении аналогичной мутации в семье почти невероятно. Объяснить это можно тем, что ген данного заболевания обладает неполной пенетрантностью и у одного из родственников (II-3) не проявляется («проскок поколения»), но он передал этот ген своему сыну.

Болезнь Пенетрантность, %
Наследственный панкреатит 80
Синдром Гарднера 84
Ретинобластома 80
Отосклероз 40

Пенетрантность — это вероятность проявления гена. Она выражается в процентах заболевших от числа носителей. Так, если доминантный ген проявляется в фенотипе у всех его носителей, то его пенетрантность равна 100 %, в этом случае говорят о полной пенетрантности. Если среди носителей патологического доминантного гена болеют только 50%, то пенетрантность равна 50 %, если 25 % — то тоже 25 %.

Носительство доминантного гена без фенотипического проявления можно заподозрить у одного из родителей, если среди его потомков появились лица с соответствующей доминантной болезнью. Когда у здоровых родителей появился больной ребенок и в родословной есть еще другие случаи этой болезни, то можно предполагать, что у одного из родителей больного был патологический ген, который не пенетрировал, но был передан потомку.

Доминантный ген обладает еще и другим свойством, которое затрудняет установление аутосомно-доминантно-го типа наследования. Это различная экспрессивность. Понятие экспрессивности аналогично понятию тяжести заболевания. При очень низкой экспрессивности гена создается впечатление, что человек здоров, при высокой развивается тяжелая форма заболевания. Иногда в результате тщательного исследования всеми доступными клиническими и параклиническими методами удается поставить диагноз стертой формы доминантной болезни. Диагноз стертой формы правомочен только тогда, когда в данной семье встречаются выраженные клинические формы этого заболевания. Крайне вариабельной экспрессивностью обладает аутосомно-доминантный синдром Марфана. Можно встретить очень тяжелые его формы с типичной для синдрома триадой симптомов:

  1. поражение костной системы (сколиоз, кифосколиоз, деформация грудины, арахнодактилия, астеническое телосложение, аномально высокий рост);
  2. нарушение зрения (двусторонний вывих хрусталика);
  3. патология со стороны сердечно-сосудистой системы (расширение аорты).

Наблюдаются также и стертые клинические формы, которые не диагностируются (астеническое телосложение, сколиоз I степени, арахнодактилия, небольшая миопия). Слабовыраженные клинические формы болезни могут легко пропускаться, тогда родословная также теряет свой «классический» вид: появляются пропуски поколений.

Учитывая эту особенность доминантного гена, желательно проводить личное обследование всех членов семьи (особенно подозрительных на носительство гена, исходя из генетической ситуации) с применением современных диагностических методов, чтобы не пропустить стертые клинические формы этого заболевания. На рис. 5 изображена родословная семьи, у членов которой наблюдается синдром Марфана. На рис. 5, а родословная представлена только с учетом выраженных клинических форм, а на рис. 5, б указаны случаи заболевания со стертой клинической картиной.

Это интересно:  Размер госпошлины при наследовании квартиры 2019 год

При аутосомно-доминантном типе наследования могут наблюдаться и спорадические случаи, т. е. ни в одном из предыдущих поколений никто не страдал данным заболеванием. Такие факты можно объяснить несколькими причинами: один из родителей пробанда болен, но в очень легкой форме. Исключив первую возможность, наиболее вероятным объяснением будет возникновение заболевания в данной семье в результате новой мутации.

Некоторые гены, локализованные в аутосомах, проявляют свое действие чаще либо у мужчин, либо у женщин. Это называется преимущественным поражением того или иного пола. Если же поражается только один пол, то это называется наследованием, ограниченным полом. Подагра и пресенильное облысение — примеры аутосомно-доминантного типа наследования с преимущественным поражением лиц мужского пола. Такое избирательное поражение мужчин связано с действием мужских половых гормонов. Гиппократ впервые заметил, что «евнухи не болеют подагрой и не становятся лысыми». Примером наследования, ограниченного полом, при котором поражаются только мужчины, является синдром тестикулярной феминизации, при этом женский фенотип формируется при мужском кариотипе (46XY). Причина этого синдрома — генная мутация, приводящая к периферической резистентности тканей к мужским половым гормонам. Хотя ген локализован в аутосоме, заболевают только лица мужского пола.

Аутосомно-рецессивный тип наследования

Основной особенностью рецессивного гена является то, что он проявляет свое действие только в гомозиготном состоянии. Поэтому в гетерозиготном состоянии он может существовать во многих поколениях, никак не проявляясь фенотипически. В результате первый больной рецессивной болезнью появляется через многие поколения после возникновения мутации (рис. 6), поскольку рождение больного ребенка возможно только в том случае, если оба родителя несут рецессивный ген болезни. Существуют три варианта таких браков:

  1. aa X аа — все дети больные;
  2. Аа X аа — 50 % детей будут больными (генотип аа), 50 % фенотипически здоровыми (генотип Аа), но будут носителями мутантного гена;
  3. Аа X Аа — 25 % детей будут больными (генотип аа), 75% фенотипически здоровыми (генотипы АА и Аа), но 50% из них (генотип Аа) будут носителями патологического гена.

Все три типа браков возможны лишь в том случае, если рецессивный ген часто встречается среди населения. Следовательно, частота возникновения аутосомно-рецессивной болезни находится в прямой зависимости от степени распространенности мутантного гена. Частота рецессивных наследственных болезней особенно повышается в изолятах и популяциях, в которых очень много кровно-родственных браков (рис. 7).

Исходя из того, что общность генов у родителей и детей, братьев и сестер (кроме монозиготных близнецов), т. е. у родственников I степени родства, равна 50 % (1/2), можно вычислить показатели общности генов у родственников разных степеней родства (табл. 1).

Таблица 1. Показатели общности генов у родственников разных степеней родства
Степень родства Показатель общности генов
Монозиготные близнецы 100 %
I степень (родители — дети, сибсы) 50% (1/2)
II степень (дядя, тетя — племянники, дедушка, бабушка — внуки) 25% (1/4)
III степень (двоюродные сибсы) 12,5% (1/8)
IV степень (троюродные сибсы) 3,125% (1/32)

Таким образом, вероятность рождения больного гомозиготного ребенка в семьях с кровно-родственным браком, имеющих рецессивный ген, значительно выше, чем при неродственных браках, поскольку «концентрация» гетерозиготного носительства в них выше, чем в общей популяции. Чем ниже распространенность рецессивного гена, тем чаще соответствующая рецессивная болезнь встречается среди детей от кровно-родственных браков. Об отрицательном влиянии таких браков на потомство свидетельствует и тот факт, что умственная отсталость среди детей от этих браков в 4 раза выше, чем в семьях с неродственными браками, и составляет 16%.

Итак, аутосомно-рецессивное наследование имеет следующие отличительные черты.

  1. От здоровых родителей рождаются больные дети. Наиболее частый тип браков — это брак между гетерозиготными носителями (Аа X Аа), когда оба родителя фенотипически здоровы, но у них могут быть дети с гомозиготным генотипом.
  2. От больного родителя рождаются здоровые дети. При вступлении в брак больного рецессивной болезнью со здоровым (тип брака обычно АА X аа) все дети будут здоровыми.
  3. Болеют в основном сибсы (братья, сестры), а не родители — дети, как при доминантном типе наследования.
  4. В родословной отмечается более высокий процент кровно-родственных браков.
  5. Все родители больных детей являются гетерозиготными носителями патологического гена.
  6. Одинаково часто болеют мужчины и женщины.
  7. У гетерозиготных носителей соотношение больных и здоровых детей 1:3. Вероятность рождения больного равна 25 % для каждого последующего ребенка. Как и при доминантном типе наследования, это соотношение применимо для семей с большим числом детей или к сумме детей из многих семей с одной и той же рецессивной болезнью. Теоретически при браке между двумя гетерозиготными носителями в 75 % семей с одним ребенком этот ребенок будет здоров, в 56 % семей с двумя детьми оба ребенка будут здоровы, но только 32 % семей с 4 детьми будут иметь всех здоровых детей.
Таблица 2. Вероятность иметь здоровое потомство при наличии больного ребенка
Число больных детей Вероятность при числе детей в семье
1 2 3 4
3/4 9/16 27/64 81/256
1 1/4 6/16 27/64 108/256
2 1/16 9/64 54/256
3 1/64 12/256
4 1/256

При подсчете частоты лиц с рецессивной болезнью нужно учесть, что определенное число семей будет иметь только здоровых детей и в поле зрения врача не попадает. Если это не принять во внимание, то частота больных будет значительно превышать ожидаемые 25 % (табл. 2).

Как уже отмечалось, наиболее распространенный тип брака при аутосомно-рецессивном типе наследования — это брак между гетерозиготными носителями. Тогда все указанные особенности будут в родословных соблюдены. Однако, в некоторых случаях при наличии в семье аутосомно-рецессивной болезни родословная может «принять вид» псевдодоминантного типа наследования. Это может быть в двух случаях:

  1. заболевание обусловлено часто встречающимся рецессивным геном;
  2. заболевание обусловлено редко встречающимся рецессивным геном, но в семье высокий процент родственных браков (рис. 8).

Если патология, обусловленная рецессивным геном, не влияет на жизнеспособность организма и достаточно распространена в популяции, то возможны браки между двумя лицами с аутосомно-рецессивной болезнью. От брака этого типа (аа X аа) все дети будут обладать данным патологическим фенотипом. Например, от брака двух альбиносов все дети будут альбиносами (рис. 9). На родословной рис. 8 изображено наследование алкаптонурии — аутосомно-рецессивной болезни. Вследствие большой частоты родственных браков в семье вид родословной напоминает таковой при доминантном типе наследования (псевдодоминантный тип).

При аутосомно-рецессивном типе наследования, как и при аутосомно-доминантном, возможны различные степень экспрессивности признака и частота пенетрантности.

Наиболее часто рецессивные болезни встречаются в семьях спорадически. В этом случае появление больного ребенка или может быть результатом первого в семье брака между гетерозиготными родителями, или может произойти в браке гетерозиготного носителя со здоровым, в половой клетке которого произошла первичная мутация. Для того, чтобы правильно оценить спорадический случай рецессивной болезни для установления степени риска рождения других больных детей, необходимо определить гетерозиготное носительство. В настоящее время разработаны тесты, с помощью которых можно выявить тонкие фенотипические различия у гетерозиготных носителей и здоровых лиц.

Х-cцепленный тип наследования

Гены, локализованные в хромосоме X, так же как и при аутосомном наследовании, могут быть доминантными и рецессивными. Главной особенностью X-сцепленного типа наследования является отсутствие передачи соответствующего гена от отца к сыну, так как мужчины, будучи гемизиготными (имеют только одну хромосому X), передают свою хромосому X только дочерям. Если в хромосоме X локализуется доминантный ген, такой тип наследования называется Х-сцепленным доминантным. Для него характерны следующие признаки.

  1. Если болен отец, то все его дочери будут больными, а все сыновья здоровыми.
  2. Больными дети будут только в том случае, если болен один из родителей.
  3. У здоровых родителей все дети будут здоровы.
  4. Заболевание прослеживается в каждом поколении.
  5. Если мать больна, то вероятность рождения больного ребенка равна 50 % независимо от пола.
  6. Болеют как мужчины, так и женщины, но в целом больных женщин в семье в 2 раза больше, чем больных мужчин.

Анализ родословной, изображенной на рис. 10, показывает, что признак коричневой окраски эмали зубов наследуется по доминантному типу. Об этом свидетельствует то, что дети с коричневыми зубами рождаются от браков, в которых один из родителей болен, а другой здоров. В случае, если оба родителя имеют нормальную окраску зубов, дети также не имеют этой аномалии (две семьи из IV поколения). Но обращает на себя внимание IV поколение: из 12 сибсов 4 имеют нормальную окраску зубов, а 8 — коричневую. Мать этих детей имела белые зубы, а отец — коричневые. Важно то, что нормальную окраску эмали унаследовали только мужчины этого поколения, а все женщины унаследовали дефект окраски эмали. Почему же данный ген унаследовали только женщины? Следует предположить, что ген коричневой окраски эмали зубов находится в хромосоме X. Только в этом случае он не мог оказаться у сыновей, но обязательно должен был попасть к дочерям. При этом он проявился у всех дочерей. Следовательно, это X-сцепленное доминантное наследование.

При локализации в хромосоме X рецессивного гена тип наследования называется ^-сцепленным рецессивным. Для этого типа характерно следующее.

  1. Заболевают преимущественно лица мужского пола.
  2. Заболевание наблюдается у мужчин — родственников пробанда по материнской линии.
  3. Сын никогда не наследует заболевание отца.
  4. Если пробанд женщина, ее отец обязательно болен, а также больны все ее сыновья.
  5. От брака больных мужчин и здоровых женщин все дети будут здоровы, но у дочерей могут быть больные сыновья.
  6. При браке между здоровым мужчиной и гетерозиготной женщиной вероятность рождения больного ребенка составляет 50 % для мальчиков и 0 % для девочек.

Из представленной на рис. 11 родословной видно, что болеют только мужчины. Отсюда можно предположить, что ген болезни сцеплен с полом. Больные дети, как правило, рождаются у здоровых родителей. Следовательно, ген анализируемой болезни рецессивный. В то же время от браков больных мужчин со здоровыми женщинами дети независимо от пола оказываются здоровыми. Это возможно в том случае, когда рецессивный ген болезни находится в хромосоме X. У мужчин хромосома X только одна и рецессивный ген не может быть подавлен, у женщин же две хромосомы X. Поэтому, если женщина унаследует от отца эту хромосому X с геном болезни, то доминантный ген нормы другой хромосомы X, полученной от матери, «подавит» ген болезни.

В некоторых случаях определить тип наследования при Х-сцепленном рецессивном наследовании бывает трудно. Например, в представленной на рис. 12 родословной наблюдается мужское бесплодие. Заболевание передается женщинами, которые здоровы, но не известно, будет ли развиваться бесплодие у женщин в гомозиготном состоянии гена. В данном случае нельзя исключить аутосомно-доминантный тип наследования, ограниченный мужским полом.

Гены, локализованные в непарном участке хромосомы У, которых в хромосоме X нет, наследуются по голандрическому типу — всеми сыновьями пораженного отца, а его дочери остаются здоровыми, так как они никогда не получают хромосомы Y отца.

Многие случаи полиморфизма признаков человека обусловлены действием двух (или нескольких) пар неаллельных генов, причем при сочетании определенных генов возникает качественно новый признак. Среди таких явлений наибольшее значение имеет олигогенно-компле-ментарное наследование. В этом случае развитие признака определяется двумя (или несколькими) аллелями из различных пар; например, аллели одной пары обусловливают наличие или отсутствие фермента, а аллели другой пары — наличие или отсутствие соответствующего субстрата. Признак развивается лишь тогда, когда в сочетании комплементарных аллелей аллель одной из пар обусловливает наличие фермента, а аллель из другой пары — наличие субстрата.

В связи с тем значением, которое придается в настоящее время полигенному (мультифакториальному) наследованию, остановимся на нем подробнее.

Часто развитие отдельного признака детерминировано многими парами генов, доминантные аллели которых, действуя на признак в одном и том же направлении, как бы суммируют свое влияние (аддитивное действие). Влияние каждого гена может быть очень слабым, но их совокупное действие обусловливает значительную выраженность признака. Полигенное наследование объясняет, во-первых, наследование количественных признаков (например, роста, массы тела, многих фармакокинетических констант), во-вторых, качественных особенностей (например, язвенной и гипертонической болезни, диабета, шизофрении). В последнем случае часто говорят об аддитивно-полигенном наследовании с пороговым эффектом: новое качественное состояние (болезнь) достигается лишь тогда, когда суммарное действие аллелей превышает определенный «порог», необходимый для развития признака.

Применительно к болезням с наследственным предрасположением это означает, что отмечаемое в популяции альтернативное распределение по фенотипам «больной» — «здоровый» на самом деле отражает не наблюдаемое непосредственно распределение индивидов популяции по вероятности заболевания (по предрасположению к нему или, как недавно стали говорить, по «подверженности»). При этом подверженность, которая в общем случае может рассматриваться как количественный признак, обусловлена действием как генетических, так и средовых факторов; их совместное влияние в конечном итоге и определяет проявление (болезнь) или непроявление (здоровье) фенотипа [Гиндилис В. М., Финогенова С. А., 1978; Falconer D., 1960]. Иначе говоря, патологический фенотип проявляется тогда, когда суммарное действие генетических и средовых факторов достигает или превышает некоторое пороговое значение подверженности. При этом все индивиды, обладающие патологическим фенотипом (больные), располагаются на шкале подверженности выше (дальше) этого порогового значения, т. е. заполняют собой «хвост» популяционного распределения (рис. 13).

Анализируя теоретическую модель, изображенную на рис. 13, можно сделать следующий вывод: как и при иных типах наследования, полигенная модель также предполагает, что вероятность заболевания среди родственников лиц, страдающих болезнями с наследственным предрасположением, много выше, чем в общей популяции. Эта вероятность становится больше и в связи с тем, что родственники больных (особенно I степени родства) часто имеют общую с ними среду обитания. Между тем порог подверженности, этот своеобразный Рубикон, может быть перейден не только в результате «набора» соответствующей генетической информации, но и под влиянием определенных факторов, способных спровоцировать развитие патологического фенотипа на фоне такой наследственной информации, которая в других условиях никогда бы не реализовалась. Так получает теоретическое обоснование эмпирическая и часто не слишком обдуманная рекомендация врачей «переменить образ жизни». По сути дела для близких родственников больных с наследственными болезнями такой совет может стать, как будет показано ниже, важным профилактическим мероприятием. Это приобретает особое значение, поскольку мультифакториальные болезни или болезни с наследственным предрасположением составляют в настоящее время 92 % от общей патологии человека.

Мультифакториальные болезни при всем их разнообразии характеризуют некоторые общие черты:

  1. высокая частота в популяции;
  2. существование клинических форм, образующих непрерывный ряд от скрытых субкли-нических до резко выраженных проявлений;
  3. более раннее начало и некоторое усиление клинических проявлений в нисходящих поколениях;
  4. значительные половые и возрастные различия в популяционной частоте нозологических форм;
  5. относительно низкий уровень конкордантности по манифестным проявлениям болезни у монозиготных близнецов (60 % и ниже), тем не менее существенно превышающий соответствующий уровень у дизиготных близнецов;
  6. несоответствие закономерностей наследования простым менделевским моделям;
  7. зависимость степени риска для родственников больного от частоты болезни в популяции (она тем выше, чем реже встречается данное заболевание), риск возрастает с рождением каждого следующего больного, кроме того, он повышается по мере увеличения степени тяжести болезни пробанда;
  8. сходство клинических и других проявлений болезни у ближайших родственников и пробанда, что отражает коэффициент наследуемости (для полигенных болезней он превышает 50-60%).

К настоящему времени, кроме упомянутой модели полигенного наследования с пороговым проявлением, предложено несколько других. Все они основаны на определении степени накопления повторных случаев заболевания в семье в сравнении с частотой болезни в общей популяции. Одна из них исходит только из аддитивного действия генов. Она основана на предположении, что все гены системы, определяющие развитие болезни, подвержены минимальным мутациям, которые дополняют друг друга. При этом проявление патологического признака в семье может меняться от нулевого до максимального в зависимости от количества генов, подвергшихся мутациям. Другая модель предполагает, что на фоне аддитивного действия нескольких мутантных генов заболевание может возникнуть в результате влияния одного так называемого главного гена.

Это интересно:  Порядок наследования в россии 2019 год

Применительно к наиболее широко распространенным в популяции человека мультифакториальиым заболеваниям клинико-генетический метод решает следующие задачи.

  1. Суммарная оценка вклада наследственности в причины возникновения и закономерности развития болезни.
  2. Идентификация конкретных генетических факторов предрасположенности к развитию болезней.
  3. Изучение генетических основ клинической вариабельности и генетической гетерогенности болезней (наличие нескольких форм в пределах какой-либо патологии)

Конечными задачами такого анализа являются описание исследуемого заболевания в точных генетических терминах, т. е. выделение моногенных и мультифакториальных форм, и создание на этой основе генетической классификации. Выделение разных с этиологической точки зрения форм исследуемой нозологической единицы открывает возможность дифференцированного патогенетического (а при известном биохимическом дефекте и этиологического) лечения, а также индивидуального прогнозирования, первичной и вторичной профилактики. Поэтому для дифференциальной диагностики моногенных болезней и разных форм мультифакториальных болезней внутри одной семьи, кроме клинико-генеалогического анализа, необходимо также определение коэффициента наследуемости. Последний отражает вклад (долю) генетических факторов в развитие болезни при совместном действии генотипических и средовых факторов. Мульти-факториальные болезни характеризуются коэффициентом наследуемости более 50%, моногенные — 100%.

В простейшем варианте коэффициент наследуемости болезни представляет собой отношение фактически наблюдаемых патологических признаков к теоретически ожидаемой частоте их проявления в семье или является отношением наблюдаемой фенотипической корреляции между родственниками (с) и ожидаемой с учетом доли общих признаков у родственников (k). Коэффициент обычно выражается в процентах. Как отмечалось выше, при аутосомно-доминантном типе наследования проявляемость болезни у лиц I степени родства (родители — дети, братья — сестры) составляет 0,5 (т. е. больны 50 % родственников), для лиц II и III степени родства — соответственно 0,25 и 0,125. В этом случае коэффициент наследуемости будет равен 100%, так как речь идет об исключительно генетической природе болезни, т. е. о наследовании одного доминантного гена или суммы доминантных генов с аддитивным эффектом. Но так как мультифакториальные болезни проявляются под воздействием не только наследственных, но и неблагоприятных факторов внешней среды, коэффициент наследуемости будет всегда ниже 100%, наблюдаемое сходство между родственниками будет меньше теоретически ожидаемого. Для выяснения фенотипического сходства (r) определяют число признаков болезни у двух или нескольких ближайших родственников (I степень родства), выделяя общие однотипные признаки:
где n1,2 — число признаков, общих для родственников; n1 — число признаков у одного родственника; n2 — число признаков у второго и т. д. родственников (показатель Роджерса — Танимото). В таком случае коэффициент наследуемости (h) болезни для родственников I степени родства: h 2 = r/0,5 x 100; для родственников II степени родства: h 2 = r/0,25 x 100

В последние годы изучение роли наследственных факторов в генезе мультифакториальной патологии характеризуется выраженным клинико-генетическим направлением. Основные усилия направлены на выявление генетической гетерогенности мультифакториальных болезней и признаков. Так например, выделяемые в пределах традиционной классификации формы язвенной болезни дуоденальная язва и язва желудка и их возрастные варианты являются мультифакториальными болезнями с полигенной детерминацией наследственной компоненты предрасположения. При изучении язвенной болезни с началом во взрослом возрасте (после 18 лет) показано, что по сравнению с язвой желудка дуоденальная язва является генетически более отягощенной формой. В свою очередь детская форма дуоденальной язвы является генетически еще более отягощенной, чем взрослая форма, и представляет собой среди всех разновидностей болезни форму с наибольшим вкладом генетических факторов (степень генетической обусловленности 74%, см. Приложение).

Перспективным направлением в изучении генетики таких заболеваний также является обнаружение ассоциации между ними и генетическими маркерами (моногенно наследуемыми признаками), по наличию которых можно было бы затем судить о предрасположенности к данной мультифакториальной болезни. Особенности диагностики, клиники, лечения и профилактики мультифакториальных болезней в отличие от моногенных и хромосомных представлены в табл. 3.

Генетика для врачей

  1. Андреев И. О фавизме и его этиопатогенезе//Современные проблемы физиологии и патологии детского возраста. — М.: Медицина, 1965. — С. 268—272.
  2. Анненков Г. А. Диетотерапия наследственных болезней обмена веществ//Вопр. питания. — 1975. — № 6. — С. 3—9.
  3. Анненков Г. А. Генная инженерия и проблема лечения наследственных болезней человека//Вестн. АМН СССР. — 1976. — № 12. — С. 85—91.
  4. Барашнев Ю. И., Вельтищев Ю. Е. Наследственные болезни обмена веществ у детей. — Л.: Медицина, 1978. — 319 с.
  5. Барашнев Ю. И., Розова И. Н., Семячкина А. Н. Роль витамина Be в лечение детей с наследственной патологией обмена веществ//Вопр. питания. — 1979. — № 4. — С. 32—40.
  6. Барашнев Ю. И., Руссу Г. С., Казанцева Л. 3. Дифференциальный диагноз врожденных и наследственных заболеваний у детей. — Кишинев: Штиинца, 1984. — 214 с,
  7. Барашнева С. М., Рыбакова Е. П. Практический опыт организации и применения диетического лечения при наследственных энзимопатиях у детей//Педиатрия. — 1977. — № 7. — С. 59—63.
  8. Бочков Н. П. Генетика человека. — М.: Медицина, 1979. — 382 с.
  9. Бочков Н. П., Лильин Е. Т., Мартынова Р. П. Близнецовый метод//БМЭ. — 1976. — Т. 3. — С. 244—247.
  10. Бочков Н. П., Захаров А. Ф., Иванов В. П. Медицинская генетика.— М.: Медицина, 1984. — 366 с.
  11. Бочков Н. П. Профилактика наследственных болезней//Клин. мед. — 1988. — № 5. — С. 7—15.
  12. Буловская Л. Н., Блинова Н. Н., Симонов Н. И. и др. Фенотипические изменения в ацетилировании у опухолевых больных//Вопр. онкол. — 1978. — Т. 24, № 10. — С. 76—79.
  13. Вельтищев Ю. Е. Современные возможности и некоторые перспективы лечения наследственных болезней у детей//Педиатрия. — 1982. — № П. —С. 8—15.
  14. Вельтищев Ю. E., Каганова С. Ю., Таля В. А. Врожденные и наследственные заболевания легких у детей. — М.: Медицина, 1986. — 250 с.
  15. Генетика и медицина: Итоги XIV Международного генетического конгресса/Под ред. Н. П. Бочкова. — М.: Медицина, 1979.— 190 с.
  16. Гиндилис В. М., Финогенова С. А. Наследуемость характеристик пальцевой и ладонной дерматоглифики человека//Генетика.— 1976. — Т. 12, № 8. — С. 139—159.
  17. Гофман-Кадошников П. Б. Биологические основы медицинской генетики. — М.: Медицина, 1965. — 150 с.
  18. Гринберг К. Н. Фармакогенетика//Журн. Всесоюзн. хим. об-ва. — 1970. — Т. 15, № 6. — С. 675—681.
  19. Давиденков С. Н. Эволюционно-генетические проблемы в невропатологии. — Л., 1947. — 382 с.
  20. Давиденкова Е. Ф., Либерман И. С. Клиническая генетика. — Л.: Медицина, 1975. — 431 с.
  21. Давиденкова Е. Ф., Шварц Е. И., Розеберг О. А. Защита биополимеров искусственными и естественными мембранами в проблеме лечения наследственных заболеваний//Вестн. АМН СССР. — 1978.— № 8. — С. 77—83.
  22. Джавадов Р. Ш. К выявлению фавизма в Азербайджанской ССР// Азерб. мед. журн. — 1966. — № 1. — С. 9—12.
  23. Добровская М. П., Санкина Н. В., Яковлева А. А. Состояние процессов ацетилирования и некоторые показатели липидного обмена при инфекционном неспецифическом артрите у детей//Вопр. охр. мат. — 1967. — Т. 12, № 10. — С. 37—39.
  24. Замотаев И. П. Побочное действие лекарств. — М.: ЦОЛИУВ, 1977. — 28 с.
  25. Заславская Р. М., Золотая Р. Д., Лильин Е. Т. Метод близнецовых исследований «контроля по партнеру» в оценке гемодинамических эффектов нонахлазина//Фармакол. и токсикол. — 1981. — № 3.— С. 357.
  26. Игнатова М. С., Вельтищев Ю. Е. Наследственные и врожденные нефропатии у детей. —Л.: Медицина, 1978. — 255 с.
  27. Идельсон Л. И. Нарушения порфиринового обмена в клинике. — М.: Медицина, 1968. — 183 с.
  28. Кабанов М. М. Реабилитация психически больных. — 2-е изд. — Л.: Медицина, 1985. — 216 с.
  29. Калинин В. Н. Достижения в молекулярной генетике//Достижения современной генетики и перспективы их использования в медицине. — Серия: Медицинская генетика и иммунология. — ВНИИМИ, 1987. — № 2. — С. 38—48.
  30. Канаев И. И. Близнецы. Очерки по вопросам многоплодия. — М.—Л.: Изд. АН СССР, 1959.— 381 с.
  31. Козлова С. И. Медико-генетическое консультирование и профилактика наследственных болезней//Профилактика наследственных болезней (сборник трудов)/Под ред. Н. П. Бочкова. — М.: ВОНЦ, 1987.— С. 17—26.
  32. Кошечкин В. А. Выделение генетических факторов риска ишемической болезни сердца и их использование при диспансеризации//Профилактика наследственных болезней (сборник трудов)/Под ред. Н. П. Бочкова.— М.: ВОНЦ, 1987.— С. 103—113.
  33. Краснопольская К. Д. Достижения в биохимической генетике//Достижения современной генетики и перспективы их использования в медицине. — Серия: Медицинская генетика и иммунология. — ВНИИМИ, 1987. — № 2. — С. 29—38.
  34. Ладодо К. С., Барашнева С. М. Успехи диетотерапии в лечении наследственных заболеваний обмена у детей//Вестн. АМН СССР.— 1978. — № 3. — С. 55—60.
  35. Лильин Е. Т., Мексин В. А., Ванюков М. М. Фармакокинетика сульфалена. Связь между скоростью биотрансформации сульфалена и некоторыми фенотипическими признаками//Хим.-фарм. журн. — 1980. — № 7. — С. 12—16.
  36. Лильин Е. Т., Трубников В. И., Ванюков М. М. Введение в современную фармакогенетику. — М.: Медицина, 1984. — 186 с.
  37. Лильин Е. Т., Островская А. А. Влияние наследственного отягощения на течение и эффективность лечения хронического алкоголиз-ма//Сов. мед. — 1988. — № 4. — С. 20—22.
  38. Медведь Р. И., Луганова И. С. Случай острой гемолитической анемии — фавизма в Ленинградской области//Вопр. гематол. и переливания крови. — 1969. —Т. 14, № 10. — С. 54—57.
  39. Методические рекомендации по организации в Белоруссии медико-генетического обследования детей с хромосомными болезнями. — Минск, 1976. — 21с.
  40. Никитин Ю. П., Лисиченко О. В., Коробкова Е. Н. Клинико-генеалогический метод в медицинской генетике. Новосибирск: Наука, 1983. — 100 с.
  41. Основы цитогенетики человека / Под ред. А. А. Прокофьевой-Бельговской. — М.: Медицина, 1969. — 544 с.
  42. Покровский А. А. Метаболические аспекты фармакологии и токсикологии пищи. — М.: Медицина, 1979. — 183 с.
  43. Спиричев В. Б. Наследственные нарушения обмена и функции витаминов//Педиатрия. — 1975. — № 7. — С. 80—86.
  44. Столин В. В. Самосознание личности. — М.: Изд-во МГУ, 1983. — 284 с.
  45. Таболин В. А., Бадалян Л. О. Наследственные болезни у детей. — М.: Медицина, 1971. — 210 с.
  46. Фармакогенетика. Серия технических докладов ВОЗ, № 524. — Женева, 1975. — 52 с.
  47. Холодов Л. Е., Лильин Е. Т.. Мексин В. А., Ванюков М. М. Фармакогенетика сульфалена. II Популяционно-генетический аспект//Генетика. — 1979. — Т. 15, № 12. — С. 2210—2214.
  48. Шварц Е. И. Итоги науки и техники. Генетика человека/Под ред. Н. П. Бочкова. — М.: ВИНИТИ АН ССР, 1979.—Т. 4.— С. 164—224.
  49. Эфроимсон В. П., Блюмина М. Г. Генетика олигофрений, психозов, эпилепсий. — М.: Медицина, 1978. — 343 с.
  50. Asberg М., Evans D.. Sjogvest F. Genetic control of nortriptiline plasma levels in man: a study of proposit with high plasma concentration//J. med. Genet.— 1971. — Vol. 8. — P. 129—135.
  51. Beadl J., Tatum T. Genetic control of biochemical reactions in neurospora//Proc. Nat. Acad. Sci. — 1941, — Vol. 27. — P. 499—506.
  52. Bourne J., Collier H.. Somers G. Succinylcholine muscle relaxant of short action//Lancet.— 1952. — Vol. 1. — P. 1225—1226.
  53. Conen P., Erkman B. Frequency and occurrence of chromosomal syndromes D-trisomy//Amer. J. hum. Genet. — 1966. — Vol. 18. — P. 374—376.
  54. Cooper D., Schmidtke Y. Diagnosis of genetic disease using recombinant DNA//Hum. genet. — 1987. — Vol. 77. — P. 66—75.
  55. Costa Т., Seriver C.. Clulds B. The effect of mendelian disease on human health: a measurement//Amer. J. med. Genet. — 1985. — Vol. 21. — P. 231—242.
  56. Drayer D., Reidenberg M. Clinical consequences of polymorphic acety-lation of basic drugs//Clin. Pharmacol. Ther.— 1977. — Vol. 22, N. 3. — P. 251—253.
  57. Evans D. An improved and simplified method of detecting the acetylator phenotype//J. med. Genet.— 1969. — Vol. 6, N 4. — P. 405—407.
  58. Falconer D. S. Introduction to quantitative genetics. — London: Oliver and Boyd, 1960. — 210 p.
  59. Ford С. E., Hamarton J. L. The chromosomes of man//Acta genet, et statistic, med. — 1956. — Vol. 6, N 2. — P. 264.
  60. Garrod A. E. Inborn errors of metabolism (Croonian Lectures)//Lancet. — 1908. — Vol. 1, N 72. — P. 142—214.
  61. Jacobs P. A., Baikie A. J. Court Brown W. M. et al. Evidence of existence of human «superfemale»//Lancet. — 1959. — Vol. 2. — P. 423.
  62. Kaousdian S., Fabsetr R. Hereditability of clinical chemistries in an older twin//J. Epidemiol. — 1987. — Vol. 4, N 1, —P. 1 — 11.
  63. Karon М., Imach D., Schwartz A. Affective phototherapy in congenital nonobstructive, nonhemolytic jaundice//New Engl. J. Med. — 1970. — Vol. 282. — P. 377—379.
  64. Lejeune J., Lafourcade J., Berger R. et al. Trios cas de deletion du bras court d’une chromosome 5//C. R. Acad. Sci.— 1963. — Vol. 257.— P. 3098—3102.
  65. Mitchcel J. R., Thorgeirsson U. P., Black М., Timbretl J. Increased incidence of isoniazid hepatitis in rapid acetylators: possible relation to hydranize//Clin. Pharmacol. Ther. — 1975. — Vol. 18, N 1. — P. 70—79.
  66. Mitchell R. S., Relmensnider D., Harsch J., Bell J. New information on the clinical implication of individual variation in the metabolic handing of antituberculosis drug, particularly isoniazid//Transactions of Conference of the Chemotherapy of Tuberculosis. — Washington: Veter. Administ., 1958.— Vol. 17.— P. 77—81.
  67. Moore К. L., Barr M. L. Nuclear morphology, according to sex, in human tissues//Acta anat. — 1954. — Vol. 21. — P. 197—208.
  68. Serre H., Simon L., Claustre J. Les urico-frenateurs dans le traitement de la goutte. A propos de 126 cas//Sem. Hop. (Paris).— 1970.— Vol. 46, N 50. — P. 3295—3301.
  69. Simpson N. E., Kalow W. The «silent» gene for serum cholinesterase//Amer. J. hum. Genet. — 1964. — Vol. 16, N 7. — P. 180—182.
  70. Sunahara S., Urano М., Oqawa M. Genetical and geographic studies on isoniazid inactivation//Science. — 1961. — Vol. 134. — P. 1530— 1531.
  71. Tjio J. H., Leva N. A. The chromosome number of men//Hereditas. — 1956.— Vol. 42, N 1, — P. 6.
  72. Tocachara S. Progressive oral gangrene, probably due to a lack of catalase in the blood (acatalasaemia)//Lancet.— 1952. — Vol. 2.— P. 1101.

Статья написана по материалам сайтов: studopedia.org, bono-esse.ru.

»

Помогла статья? Оцените её
1 Star2 Stars3 Stars4 Stars5 Stars
Загрузка...
Добавить комментарий

Adblock detector